雌雄撲朔迷離 - 決定性別基因 SRY Gene
   

撰稿:關惠鍾
(台大分醫所遺傳諮詢組研究生)

彙整:張千慧
審閱:黃愛珠遺傳諮詢師/李妮鍾醫師/簡穎秀醫師

99/06/24
105/10/27更新


當亞當遇見夏娃是上帝創造生命延續
若亞當不再是亞當
若夏娃不再是夏娃
生命是否還能再延續
還是基因在搞怪

疾病簡介


1. 決定性別的基因

每個人體細胞含有46條染色體,其中有兩條染色體為性染色體。早在1923年已知透過配對染色體XXXY決定性別為男生或女生。直到1959年科學家瞭解Y染色體才是決定性別不同的主因,含Y染色體為男生。人類Y染色體與X染色體基本上是由體染色體演變而來。Y染色體和X染色體之間,除了假體染色體區以外,是不會互換基因。根據Mulier's ratchet 等人對染色體退化理論,顯示Y染色體將會退化,而X染色體並沒有產生退化。Y染色體似乎被解讀為已失去活性基因的墳場,甚至Y染色體上累積許多失活的序列,就像是基因鑲嵌的產物。所以,形成Y染色體似乎是同源X染色體退化版的觀點。因此,有遺傳學家提出Y染色體會如何避免退化 : (1) Ampliconic區擁有八組迴文(palindrome)序列,以及(2)發現Y染色體有回文序列(palindrome) 會自身基因互換現象之說。經過數年,科學家針對性染色體如何決定性別與基因型態研究,在1990年發現決定性別基因,其實是位於Y染色體短臂上鄰近假性體染色體區(Yp11.3),此區命名為SRY基因( Sex-determining region Y的縮寫)SRY基因並非直接開啟雄性發育的關鍵鈕,SRY基因提供指令製造一種稱為Y染色體性別決定區蛋白的轉錄因子,此轉錄因子是由204個胺基酸所組成的蛋白質,具有高移動性群組區域HMG (high-mobility group),能與特定DNA區域結合,協助調控特定基因的表現。在演化過程中,DNA鹼基序列分為兩個部份,其一為高度保留區為SRY基因轉譯蛋白質處。在轉譯過程中,顯示保留大部分相似度,極少變動;其二為快速演化區表示快速變化中,DNA鹼基的序列極少相似。轉錄因子與DNA結合,使DNA鏈做60度彎曲以活化第17對染色體長臂上的Sox-9基因形成睪丸部分,與抑制X染色體短臂上的DAX1基因形成卵巢部份。根據遺傳學家Lahn 等人(2001)SRY基因提出性對抗理論(Sexual antagonism)解釋某一些spermatogenetic gene是不利於女性,可能會抑制女性生理反應,甚至會和生殖腺囊腫有關。而有一些spermatogenetic gene則有利男性基因,促使生殖細胞快速形成。SRY基因與DAX1基因,此兩基因產生相互拮抗表現性,像是男女性別基因戰爭。

2. 生殖器官發育過程

胚胎約在第四週時,胎兒後腹壁兩側會形成泌尿生殖脊,是生殖系統和泌尿系統前身,依時間先後泌尿生殖脊會發育成三套腎臟系統 : 前腎隨後會退化 ; 中腎有部分會快速退化,未退化部分則發育為中腎細小管及中腎管;後腎會變化成腎臟開始執行功能。中腎管又稱沃爾天管(Wolffian Duct)日後變成重要性別演化,如在胎兒第8週時,中腎管外側會形成副中腎管又稱慕勒氏管,此階段組織尚未分化完全,中腎內緣有Sertoli細胞的前身為胚胎體腔上皮細胞,是一種屬於睪丸形成「主導者」。Y染色體上的SRY基因在此開啟活化,促使中腎細胞內側大量增生並與體腔上皮細結合後,透過某種誘導物質使得體腔上皮細胞轉變為真正的Sertoli細胞分泌一種叫慕勒氏管(Mullerin Duct Inhibiting Factor, MIF)抑制因子的生長因子,使慕勒氏管退化萎縮。在發育期間SRY基因表現幾乎與DAX1基因的表現會同時發生。若SRY基因有正常量則可將DAX1基因抑制下來,使胚胎發育為具有睪丸的男性。若DAX1基因表現為雙倍的量或者是SRY基因突變產生較弱的表現型時,胚胎就會發育為染色體檢查46XY,具有卵巢的女性。所以,Sertoli細胞會使中腎細胞第17號染色體長臂上睪丸形成基因─Sox-9基因被開啟,促使二種細胞結合,以及二氫睪脂酮作用與CFTR基因表現,使得重要因子形成男性生殖器官,或者日後演化為女性生殖器官。因此,單一SRY基因是不足以解釋男性生殖機制,但已證實SRY基因是啟動男性調節機制的途徑,Sox9則是啟動睪丸發育並產生雄性激素的關鍵性。



3. 如何檢測


SRY基因是Y染色體上決定睪丸發育的主要基因,以SRY基因可以準確判斷性別發育異常患者的真正性別,以及睪丸是否存在。
由於Y染色體屬於無重新組合(recombination)染色體,無法以聯鎖基因繪出基因輿圖(linkage-mapping)的方式來分析。最好方法是STSs(sequence-tagged sites)所定出的物理性輿圖(physical map)。
測量如SRY gene、Y染色體 Deletion Mapping或者Y染色體造精功能障礙等,皆須3mL紫頭管,2支,4℃冰箱保存,約30天可得結果報告。


4. 臨床類型

SRY基因突變表現有三種型態:
(1) 46,XX male:絕大部份(80%)是SRY基因轉位到X染
色體所致。臨床特徵為胎兒不具有Y染色體,但由於X染色體帶有SRY基因。因此,胎兒將會發展為具有男性性徵,不成熟的男性表現型。類似Klinefelter's syndrome,睪丸發育不良、不孕。
(2) 46,XY female:部份(20%)是SRY基因突變所致。臨床特徵是不成熟女性表現型,性腺退化(streak gonads),原發性無月經。有佔15~20%的斯威爾症候群(Swyer syndrome)或稱為46,XY完全或真性性腺發育不全症 (46,XY complete or pure gonadal dysgenesis) 患者。導致斯威爾症候群是SRY基因異常,使Y染色體性別決定區蛋白無法生成或製作出無效蛋白。當胎兒細胞無法產生具有功能的Y染色體性別決定區蛋白時,即使具有Y染色體,胎兒也將發育為女性。
(3) 部份Intersex或ambiguous genitalia : true humaphroditism真性半陰陽,即同時具有睪丸及卵巢組織(ovotesticular disorder of sex development),染色體為46,XX或46,XY,但臨床上有SRY基因突變。另外,已經發現少數46,XY性徵發育失調或稱為部分性腺發育不全(partial gonadal dysgenesis)患者,其SRY基因呈現功能不全的情況。患者可能具有無法判別是男性或女性的外生殖器 (外陰性別不明;ambiguous genitalia)或其他生殖器官異常問題。

Y chromosome DNA sequences診斷係針對下列三種狀況:
(1) 第一是性別倒錯(sex reversal),即染色體為46,XY但為女性,或染色體為46,XX,但為男性的病人,診斷是否有睪丸決定基因(SRY)的突變。
(2) 第二是針對特納症候群(Turner syndrome)病人,其核型為45,X/46,X marker,使用Y染色體基因探針,決定mar(marker chromosome)是否源自部份Y染色體。(3) 第三是針對無精蟲症(azoospermia)患者,診斷Y染色體interval 6的微細缺失(microdeletion)。


5. 遺傳諮商的方向

針對此案例,今天小黎的外觀似乎為女嬰與染色體檢查上為46,XY不符合,對父母親來說是無法接受的事實。對小黎的父母親想知道的是為何會發生在他們身上與應該如何做,可以透過基因的檢測尋找原因,瞭解此Y染色體是否有功能性,小黎本身的基因是突變還是家族性遺傳的可能性。假若小黎的父母親未來還有意要再生育可以考慮自我參與基因檢測,瞭解自己是否擁有SRY gene或是否SRY gene有問題,預防下一胎再次遺傳的可能性。
在尋找原因中,還有一件重要的事就是必須透過內分泌專科醫師幫忙,確認小黎是否擁有女性或男性的生殖器官。所以,決定性別不再是醫師或家屬就能主導一切,也許小黎外觀是女嬰且擁有女性生殖器官,表示未來面臨性發育不足的問題,甚至不影響到生育的部分;但若小黎外觀是女嬰卻擁有男性生殖器官,表示未來須面臨器官摘除整形術為女性或外觀器官整形術為男性,此不孕症問題與荷爾蒙治療皆是須考量的一部分。
小黎的父母親必須試著面對所附加的心理問題,例如(1)雙方對現況嬰兒的解讀與看法如性別標籤結果為男性或女性,若產生不一致現象也必須給予彼此空間思考與討論;(2)應給予雙方有抒發與澄清的管道,減少內心罪惡感與自責,因為未來還有很長的路途須互相扶持與協助;(3)面對手術或荷爾蒙治療的部分,雙方必須瞭解如何提供合適醫療處置,以幫助現有的完整性,減少遺憾,例如:如何轉介專業內分泌醫師,目的是確認生殖器官發育與荷爾蒙分泌情形,再透過專業醫療團隊安排與了解是否須接受手術的適合時機或荷爾蒙治療方式;(4)基因檢測的意義,得知性別與染色體的相關性,以確認未來家族或個人遺傳的可能性;(5)對後續發展的一致性,如:社會(家人)認同與自我認同等是必須再給予教育與觀念,尤其是青春期後才遇見問題的個案,更需要評估對後續得知性別與性向的接受度與決定權;(6)對未來可能影響生育的問題,包括單身、還是要結婚以及不孕症延伸的問題為無法生育、運用人工受孕、或者領養等選擇方式。
因此,以上種種的問題是可以透過相關的專業醫療人員予以諮詢與商量的。現在小黎的家庭需要的是更明確的醫療方向與資訊,還有家庭相互的支持。




門診案例基本資料

基本資料:

姓名:小黎               性別:男            年齡:1個月


個案(匿名:小黎)現約一個月大的嬰兒,今日來門診求醫是因為小黎的母親在懷孕期間屬於高齡產婦且懷雙胞胎,而接受羊膜穿刺術的檢查,檢查結果得知兩個胎兒皆為46,XY染色體。當小黎的母親在生產後得知是一男一女時,醫師為了確認外觀像似女嬰的小黎就竟是男生還是女生,因此經父母親的同意下,比對來自臍帶血與血液的染色體檢測結果發現皆為46,XY染色體。因此,在醫師的建議下至遺傳基因門診詢問接下來應該如何做。

家族譜


(為尊重個案隱私權,個案姓名皆以化名處理,其家族譜與故事內容已作更改 )


遺傳門診諮詢過程


針對此案例,今天小黎的外觀似乎為女嬰與染色體檢查上為46,XY不符合,對父母親來說是無法接受的事實。對小黎的父母親想知道的是為何會發生在他們身上與應該如何做,遺傳諮詢師的我們可以透過基因的檢測尋找原因,瞭解此Y染色體是否有功能性,小黎本身的基因是突變還是家族性遺傳的可能性。假若小黎的父母親未來還有意要再生育可以考慮自我參與基因檢測,瞭解自己是否擁有SRY gene或是否SRY gene有問題,預防下一胎再次遺傳的可能性。
在尋找原因中,還有一件重要的事就是必須透過內分泌專科醫師幫忙,確認小黎是否擁有女性或男性的生殖器官。所以,決定性別不再是醫師或家屬就能主導一切,也許小黎外觀是女嬰且擁有女性生殖器官,表示未來面臨性發育不足的問題,甚至不影響到生育的部分;但若小黎外觀是女嬰卻擁有男性生殖器官,表是未來須面臨器官摘除整形術為女性或外觀器官整形術為男性,此不孕症問題與荷爾蒙治療皆是須考量的一部分。
小黎的父母親必須試著面對所附加的心理問題,例如(1)雙方對現況嬰兒的解讀與看法如性別標籤結果為男性或女性,若產生不一致現象也必須給予彼此空間思考與討論;(2)應給予雙方有抒發與澄清的管道,減少內心罪惡感與自責,因為未來還有很長的路途須互相扶持與協助;(3)面對手術或荷爾蒙治療的部分,雙方必須瞭解如何提供合適醫療處置,以幫助現有的完整性,減少遺憾,例如:如何轉介專業內分泌醫師,目的是確認生殖器官發育與荷爾蒙分泌情形,再透過專業醫療團隊安排與了解是否須接受手術的適合時機或荷爾蒙治療方式;(4)基因檢測的意義,得知性別與染色體的相關性,以確認未來家族或個人遺傳的可能性;(5)對後續發展的一致性,如:社會(家人)認同與自我認同等是必須再給予教育與觀念,尤其是青春期後才遇見問題的個案,更需要評估對後續得知性別與性向的接受度與決定權;(6)對未來可能影響生育的問題,包括單身、還是要結婚以及不孕症延伸的問題為無法生育、運用人工受孕、或者領養等選擇方式。
因此,以上種種的問題是可以透過相關的專業醫療人員予以諮詢與商量的。現在小黎的家庭需要的是更明確的醫療方向與資訊,還有家庭相互的支持。



參考資料:

1. 行政院衛生署國民健康局遺傳疾病諮詢服務窗口: 人類性別決定基因
http://gene.bhp.doh.gov.tw/index.php?mo=CasebPaper&action=paper1_show&sn=60
2.
財團法人罕見疾病基金會: 短指發育不良及性別顛倒 Campomelic dysplasia with autosomal sex reversal
http://www.tfrd.org.tw/rare/typeCont.php?sno=1808&kind_id=18
3. 謝豐舟、陳 明。令人拍案驚奇的人類Y染色體-看Y染色體如何力抗演化逆流。
http://www.azalea.org.tw/EP/gene/gene1.htm
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/SRY.html
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=480000
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=400044
wikipedia http://en.wikipedia.org/wiki/Congenital_adrenal_hyperplasia
emedicinehttp://emedicine.medscape.com/article/919218-overview
7. WedMD http://www.webmd.com/a-to-z-guides/adrenal-hyperplasia-congenital-general
8. GeneReviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=cah#cah
9. Genetics Home Reference
http://ghr.nlm.nih.gov/condition=21hydroxylasedeficiency
10. OMIM
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=201910
11. 國健局遺傳疾病諮詢窗口http://gene.bhp.doh.gov.tw
12. 新生兒篩檢項目http://www.tipn.org.tw/INB/INBSICK.HTM

13. Medscape Today. Gestational Age May Be Effective at Predicting Congenital Adrenal Hyperplasia . http://www.medscape.com/viewarticle/502348

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