門診案例
神經性纖維瘤第一型
疾病病因原理及臨床表徵臨床表徵
神經性纖維瘤第一型的患者，其特徵為皮膚會產生色素沉著；大大小小的神經性纖維瘤會沿著皮下神經、顱內神經、脊柱背根神經及身體其他部位神經生長，這些被影響的神經可能會因遭受壓迫而使患者感到疼痛，或由於嚴重地神經損壞而導致周邊區域失去功能；根據神經遭受影響的程度，患者也可能出現感覺與動作方面的問題。根據神經受影響的程度，此疾病之徵狀於不同個案間之表現差異極大，即使是身在同一家族中的個案，其臨床表徵也可能有相當大的不同。
神經性纖維瘤第一型的典型表徵為多發性咖啡牛奶斑、腋窩及鼠蹊部（附近）或女性乳房下緣的雀斑、多發性不連續之皮膚神經纖維瘤（皮下之結節性豆狀小瘤）及眼內之虹膜色素缺陷瘤；雖然大部分個案智力正常，但約有50%的個案可能會有輕度認知能力受損、注意力不足過動症、學習障礙等情況；較不常見但仍具潛在嚴重性的表徵則包含較大而質地柔軟的叢狀神經纖維瘤、視神經及其他中樞神經系統之神經膠質瘤、皮膚或體內腫瘤、惡性周邊神經髓鞘瘤、視力障礙、抽蓄、脊柱側彎、周邊神經痛、脛骨發育障礙、兒童早期小腿骨骨折及血管病變等。
上述表徵中，咖啡牛奶色斑是神經性纖維瘤第一型患者最典型之特徵，一般健康的人身上可能會有1~2個小小的咖啡牛奶色斑，但若身上長有6個以上直徑皆大於1.5公分之咖啡牛奶斑，就很有可能是神經性纖維瘤第一型的患者，有些症狀輕微的個案可能甚至只會發現此一病徵。患孩於嬰兒時期即可於皮膚較暗沉處發現許多咖啡牛奶斑，這些色斑會隨著年齡增長而變多變大；年齡稍長後（約4～5歲）腋下及鼠蹊等易摩擦處會開始出現此病症典型的雀斑；大部分患者成年後於皮下、脊柱周邊神經常可見良性神經纖維瘤，這些腫瘤也可能於身體其他部位沿神經生長；若為叢狀神經纖維瘤，顏色通常較深，有時生長遍及皮下表層，通常會影響患者之外觀，甚至壓迫周遭神經或器官影響該部位之生理功能，此外也容易因碰傷而出血，其中少部分個案可能惡化為惡性周邊神經髓鞘腫瘤。
患者於童年時期亦可能於眼部發現良性之虹膜色素缺陷瘤，這是一種位於虹膜的黑色素細胞缺陷瘤，多為兩側性，一般20歲以上的神經性纖維瘤第一型患者100%會發現此病徵，但不影響視力。某些個案可能沿視神經長出視神經膠質瘤，位於視神經、視交叉或視束，視神經膠質瘤不一定會影響視力，若受影響可能造成患者視力減退、相對性瞳孔傳入障礙、斜視、眼球突出，甚至水腦、失明等嚴重的情形。其他常發生於神經性纖維瘤第一型患者的症狀包括高血壓、身材矮小、大頭症（macrocephaly）、骨骼生長異常，患者也比常人具有較高罹患其他癌症的風險，包括腦瘤及造血組織惡性腫瘤（如白血病）。
發生率
目前已知世界上大約每3000~4000人就有1神經性纖維瘤第一型患者，此疾病發生率應與種族無關，不過最近有證據指出，神經纖維瘤第一型患者視神經膠質瘤的發生率，白種人及西班牙人似乎高於非裔美國人。
病因學
神經性纖維瘤第一型為NF1（neurofibromin 1）基因突變所引起，此基因座落於人類第17對染色體之長臂上之11.2位點（17q11.2，詳見上頁圖示），更精確的說，NF1基因位於第17對染色體的第29,421,994~29,704,694鹼基對上。
NF1基因可用來提供訊息製造一種稱為神經纖維瘤蛋白的蛋白質，體內許多細胞都會製造此種蛋白，包括神經細胞及其周邊形成髓鞘的寡樹突神經膠質細胞和許旺細胞（此兩種特殊細胞的功能為利用脂肪包覆來隔絕保護神經細胞），研究指出當許旺細胞中NF1基因的兩個複本都發生突變，就會形成良性神經纖維瘤；另外，研究中也指出神經纖維瘤的形成涉及許旺細胞與其它細胞之互動，包括與傷口癒合和組織修復功能相關之肥大細胞（mast cell）。
目前的研究成果已知，神經纖維瘤蛋白扮演著腫瘤抑制的角色，可避免細胞生長得過快或大肆分裂。其運作機制是利用關閉另一種刺激細胞生長分裂的ras基因來避免細胞過度生長，NF1基因的異常使得神經纖維瘤蛋白產物變得特別短而失去功能，無法正常地執行抑制細胞分裂的工作以控制細胞生長及分裂，因而造成神經纖維瘤沿著體內神經生長。目前已比對出超過1000個導致神經性纖維瘤第一型的NF1基因突變，其中大部分的突變基因有家族之特異性。
少數神經纖維瘤第一型個案會因細胞中NF1基因其中一個複本去活化而增加年輕型骨髓單核細胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）的罹病風險。年輕型骨髓單核細胞性白血病通常發生於兩歲前之幼兒，屬於造血組織之癌症，罹患此病會導致骨髓過度製造無法執行抵抗感染功能之未成熟白血球，這些不正常的白血球於血液和骨髓中大量增生，佔據大部分的空間，使得健康的白血球、紅血球及血小板可存活的空間變小。罹患年輕型骨髓單核細胞性白血病的幼童可能較容易感覺疲倦、常發燒、易流血，也容易發生挫傷。
NF1基因與神經性纖維瘤第一型之其他臨床表徵（如咖啡牛奶斑、學習障礙等）的關聯性目前仍未知，神經纖維瘤蛋白的其他潛在功能也持續在研究當中。
遺傳模式
神經性纖維瘤第一型為一種體染色體顯性遺傳疾病，此種疾病患者身上帶有至少一個突變的NF1基因。大約有一半的個案此突變基因是由父母遺傳而來，雙親中只要一人為患者，則其小孩不分男女就有50%的機率也將為神經纖維瘤第一型之患者；另一半無家族病史的個案則為本身NF1基因發生突變所致。
然而，此疾病卻不像大部分顯性遺傳疾病的模式，只要細胞中有單套之突變基因就能引發大部分的疾病症狀，神經性纖維瘤第一型患者必須帶有雙套之突變的NF1基因才會引發腫瘤的形成。患者於出生時常常僅帶有單套之基因突變，NF1基因的第二套突變基因會於個案的成長過程中發生於神經周邊細胞，因此造成大部分出生時僅帶單套突變NF1基因的患者，其許多細胞會再得到第二套NF1基因突變，並發展出此疾病之典型病徵──神經纖維瘤。
臨床診斷
神經性纖維瘤第一型之診斷通常是依據臨床表徵來判斷，目前主要是根據美國國家衛生研究院（NIH）之診斷標準，依照此標準之確診率通常很高（但年紀很小的寶寶除外）。當個案具有兩項以上下列所述之臨床表徵時，即符合神經性纖維瘤第一型的NIH診斷標準：
‧ 青春期前身上有6個以上最大直徑大於0.5公分的咖啡牛奶斑； 青春期後身上有6個以上最大直徑大於1.5公分的咖啡牛奶斑；
‧ 身上有2個以上任何類型之神經纖維瘤或一個以上叢狀神經纖維瘤；
‧ 腋下或鼠蹊部長有雀斑；
‧ 眼內有視神經膠質瘤；
‧ 眼內有2個以上的虹膜色素缺陷瘤；
‧ 具有特殊的骨質發育不良，如蝶骨發育不良或脛骨假性關節退化；
‧ 有符合上述確診標準的一等親（父母、手足或子女）。
對成年發病者而言，依上述標準診斷之確診率非常高，但對孩童而言，由於此病症之許多臨床表徵是隨著年齡的增長才慢慢顯現，因此一歲左右無神經性纖維瘤第一型家族病史之疑似罹病寶寶中，僅有大約半數能符合美國國家衛生研究院之診斷標準，通常95%以上罹病寶寶出現的症狀以咖啡牛奶斑為主，大約要4~8歲以後才會因出現第二項症狀而完全符合NIH診斷標準。相對的，當寶寶具有家族病史時，由於已知寶寶是因父母遺傳而罹病，因此只要符合NIH診斷標準之其中一項，即能在一歲前確診。
熟悉此病症臨床表徵的神經科醫師、基因遺傳科醫師、皮膚科醫師或兒童生長發育兒科醫師，會根據此疾病特有的臨床症狀及表徵來確認診斷，並做進一步之相關檢測。相關之檢測包括：照會眼科醫師之視力檢查、NF1基因檢測、患部之MRI核磁共振攝影，及針對其他併發症所做之特定檢驗。其中NF1基因之分子遺傳檢測在臨床上雖有幫助但較少用於發病後之確認診斷，而是運用於產前篩檢。
若家族中無神經性纖維瘤第一型之疾病史，而父母卻發現寶寶的皮膚上有數個咖啡牛奶斑或其他上述徵狀；或有家族病史而本身無症狀之其他家族成員中，計畫懷孕或希望小孩能接受檢查者，皆可尋求專業醫療之協助。有神經性纖維瘤家族史的個案建議尋求遺傳諮詢，若有懷孕情況則建議接受產前診斷。
分子遺傳檢測（基因檢測）
絕大部分神經性纖維瘤第一型個案之病因為帶有異合子之NF1突變基因（只具單套突變基因），其分子遺傳學上檢測之方法包括運用多重方法偵測突變、偵測完整的基因缺失及基因連鎖分析。
運用多種方法分析mRNA及genomic DNA，可分析出符合NIH診斷標準個案之致病NF1突變基因，其準確性達95%以上。所使用的分子生物技術包含RT-PCR、直接基因定序、微衛星體（microsatellite）標記分析、多重連接探針擴增技術（MLPA）及細胞間期螢光原位雜交（FISH）。需要應用這麼多種分析技術的理由在於，神經性纖維瘤第一型患者身上可找到的突變基因其突變率、多樣性及罕見程度，若僅僅使用單一方法分析genomic DNA，檢出率會大幅降低。有時當臨床上懷疑個案所帶之基因存在有大片段基因缺失的表現型時，檢測方法的選擇則是為了單獨尋找完整的一大段NF1基因缺失片段。在神經性纖維瘤第一型的患者中有4~5%的個案其NF1基因會發生大片段的缺失，此時，實驗室會針對NF1之基因組片段，利用FISH、MLPA或檢測單一核.酸多型性（SNPs）及其它多型性基因標記的技術，來進行檢測。上述神經性纖維瘤第一型所運用的分子遺傳檢測技術摘要於下表。
1. 符合NIH臨床診斷標準之神經纖維瘤第一型個案中，其突變之偵測率。
2. 無法由genomic DNA定序分析檢測之缺失∕重複的檢測方法，包含PCR、real-time PCR、long-range
PCR、MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification)及array GH
連鎖分析研究則須仰賴個案家族成員參與研究計畫之意願，研究之案家中須至少有2個罹病個案，研究人員以對家族成員中罹病個案之精確臨床診斷，及對家族中親緣關係之正確理解為基礎來進行研究。由於SNP資料庫（dbSNP）中NF1基因座就列有多於1700個之基因內SNPs，因此須盡可能取得案家中任 何確定罹病與未罹病之個案，以足夠的樣本數進行檢測，以獲得高度詳實且精確的連鎖分析研究結果。
對神經性纖維瘤第一型而言，分子遺傳檢測技術通常應用於產前診斷或胚胎著床前基因診斷，有家族史的孕婦想確認胎兒是否具有致病基因時，可配合絨毛膜採樣或羊膜穿刺術進行基因檢測分析。分子遺傳檢測較少用於神經纖維瘤第一型臨床上之確診，當個案不符合NIH確診標準而又懷疑可能罹病之情況下，才會進行基因檢測作為確認。目前已知以下幾種不符合NIH確診標準之個案或案家，能透過分子遺傳檢測方法確診：
‧ 身上只有多發性咖啡牛奶斑之病徵而神經纖維瘤極少之個案，通常是在exon 17 發生了3個鹼基對基因缺損之輕微突變（c.2970-2972 delAAT）；
‧ 遺傳性脊髓神經纖維瘤患者，有多發性脊髓神經纖維瘤症狀，但數量不多，如果有，皮膚性的神經性纖維瘤第一型之表徵也會發；
‧ 只具有視神經膠質瘤而沒有其他神經性纖維瘤第一型臨床表徵之個案；
‧ 患有encephalocraniocutaneous lipomatosis之病孩。
遺傳諮詢
遺傳諮詢所涵蓋的內容中，有一項非常重要的任務，是必須向患者之其他家族成員解釋其可能罹病之風險。雖然神經性纖維瘤第一型約有50%的患者是本身基因偶發之突變所致，但另50%的個案則是遺傳自父母，因此當家族中確診出第一個個案（proband）後，針對其未有症狀之父母，也必須仔細了解雙方之醫療病史，並針對神經性纖維瘤第一型之典型症狀做身體檢查，亦不可忽略眼科之檢查。
若雙親之一確診為神經性纖維瘤第一型患者，由於此疾病為體染色體顯性遺傳，故proband之手足也有50%之罹病風險；若雙親經過詳細檢測後未達NIH確診標準，雖proband手足亦為罹病個案之風險降低許多，但此風險仍高於一 般人，這是由於父母親之生殖細胞可能存在鑲嵌型突變所致。
Proband之子女則不分男女有50%之機率罹病，遺傳外顯率為100%，且其症狀可能比罹病之父母嚴重。
Proband家族中其他成員的罹病風險則需視proband雙親之情況而定，若雙親之一為患者，則其父母或手足就都存有罹病風險。
臨床處置
神經性纖維瘤第一型目前無特定治療方法，也無法根治，只能依據各種症狀給予適當之治療，且所需的治療是跨科室的，包含皮膚科、神經科及整型外科等，某些有學習障礙的病童則需接受特殊教育，其他詴驗性之療法目前仍在研究當中。
對於嚴重影響外觀或影響患者生理功能、日常生活之皮膚性或皮下神經纖維瘤，可藉手術切除，然而以手術方式治療神經纖維瘤通常預後不佳，這是由於手術部位會損及周遭之正常細胞，並促進具有修復功能之激素分泌，使得神經性纖維瘤更易生長（不一定重複發生於手術部位）；但若發現快速生長變大的腫瘤，則表示有惡化為惡性周邊神經髓鞘瘤的可能（可能性約10~15%），應盡可能徹底以手術切除以避免其轉變為惡性腫瘤。較少見之症狀如視神經膠質瘤，由於通常無明顯症狀且臨床情況相對來說較穩定，甚至有時進程非常緩慢，因此在處置上較為困難；而失養性脊柱側彎通常則需外科診治，非失養性脊柱側彎可施型保守治療。
建議專科醫師亦須針對神經纖維瘤第一型之併發症進行治療及追蹤。併發症包括注意力不足過動症、視神經膠質瘤導致之失明、小腿骨折癒合不良、惡性腫瘤、長期遭受神經纖維瘤壓迫而使患部功能缺損、導致高血壓之嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）、神經纖維瘤不斷再生、脊椎側彎及顏面、皮膚、其他身體暴露部位影響外觀之腫瘤等。
患者則應固定每年體檢、定期監測血壓及做眼科檢查（患孩更應密切追蹤），並追蹤中樞及周邊神經系統、心血管系統、脊柱及長骨等部分，若有需要可應用MRI追蹤臨床上可能存在的顱內腫瘤及其他體內腫瘤，兒童則應定期做發展評估。此外，也強烈建議有神經性纖維瘤第一型家族史之無症狀家族成員應定期做眼科之追蹤檢查。
預後
雖然神經性纖維瘤第一型所導致的心智損害普遍來說較輕微，但仍有少部分病患會有注意力不足過動症，因此學習障礙成為一潛在問題。有些患者可能因皮下有數百個腫瘤而須接受特殊治療，神經纖維瘤發展成惡性腫瘤的機會也較高，因此可能減短少數個案之壽命。但是基本上，神經性纖維瘤第一型患者若無併發症，其預期壽命與常人無異，只要接受正確的教育及擁有正向之工作期望，患者也能有正常美滿的生活。
社會資源
社團法人台灣神經纖維瘤協會、財團法人罕見疾病基金會、社團法人台灣弱勢病患權益促進會等社會支持團體，除能提供病友就醫、就學、就業及就養等相關資訊及資源，病友亦可藉由加入病友團體形成團體動力，共同學習適應生活中所面臨的生理、心理、家庭與社會問題，藉由團體成員間互助支持的力量，透過彼此間的經驗分享、鼓勵與扶持，以獲得更多的心理支持、集體認同、友誼關懷，並共同爭取相關權益。門診案例基本資料基本資料：
姓名：小J
性別：女
年齡：8歲
小J由嬸嬸及奶奶陪同就診，嬸嬸主訴此次就診前小J曾因左小腿骨彎曲而至長庚醫院診治，長庚醫院之醫師判斷為神經性纖維瘤第一型所導致，因此嬸嬸於該次就診後已上網查詢過神經性纖維瘤第一型之相關資訊，並了解此疾病屬於體染色體顯性遺傳疾病，但對此遺傳模式並不是非常了解，對疾病的認識仍相當有限。
就診目的：此次就診希望能確認診斷，對疾病有更多的認識，並了解照護重點。 家族譜 遺傳諮商過程1. 小J目前可觀察到身上有大片之不連續性咖啡牛奶斑，左上臂大塊之叢狀神經纖維瘤常讓小J感覺衣著袖子處緊繃不舒服，及前述之小腿骨彎曲等臨床表徵。小J的二姊（IV-2）也有神經性纖維瘤第一型之臨床表徵，身上之咖啡牛奶斑沒有像小J（IV-3）那麼多，但腦中有長瘤，亦尚未確診；小J家中其他有症狀者亦不如小J嚴重。此外，嬸嬸自己的兒子（IV-4）則是患有腦性麻痺症。
2. 小J的母親，在生下小J後可能因連生三個女兒而倍感壓力，出現精神異常狀況，目前因憂鬱症及躁鬱症於精神療養院住院治療中（嬸嬸表示家族中沒有人因小J的母親未生兒子而給予壓力，應是小J的母親自己給自己的心理壓力）；小J的父親早出晚歸工作時間長，故奶奶為主要照顧者；奶奶長期照顧罹病孫女，諮詢過程中顯得身心俱疲。另由於奶奶習慣以台語溝通，故諮詢過程主要是向小J的嬸嬸解釋其所欲得之資訊。
3. 向小J的嬸嬸解釋神經性纖維瘤第一型之發生率。在台灣，8000個新生兒當中有2個寶寶可能罹患神經性纖維瘤第一型，其中一個罹病的寶寶其家族中並無此疾病之家族史，是由一般未罹病的父母所生；另一罹病的寶寶，其父母則至少一人患有神經性纖維瘤第一型。
4. 針對嬸嬸詢問小J是否會和二姊一樣長腦瘤，解釋此疾病症狀因人而異，因此小J家中每一位可能罹病者的臨床表現才會不盡相同，若嬸嬸覺得仍有疑慮，可詢問醫師意見安排檢查。
5. 向嬸嬸解釋體染色體顯性遺傳模式，若夫妻之中有一人為患者，則其子女不論男女皆有50%的機率罹病。
6. 大致為嬸嬸介紹神經性纖維瘤第一型之臨床表徵，除了小J身上可以看到的咖啡牛奶斑、叢狀神經纖維瘤、骨骼生長異常等症狀，也可能出現基本上不會影響視力之虹膜色素缺陷瘤及學習困難等狀況（如學習障礙、注意力不足過動症）。進一步詢問小J目前的認知發展及視力情況，嬸嬸表示除了說話較慢，目前尚未發現其它異常，而小J的二姊則有注意力不集中的情況。另針對小J小腿骨彎曲的症狀，詢問目前走路的情況，嬸嬸表示正常走路還可以，但奔跑時會拖著腳跑。
7. 嬸嬸詢問此疾病是否能經治療後痊癒，向其解釋神經性纖維瘤第一型目前尚無法根治，僅能針對症狀治療，並定期就診追蹤。嬸嬸有些失落，運用同理關懷後，建議嬸嬸現階段讓小J和二姊能開心成長即可，定期追蹤病症，並多加留意患孩成長過程中是否因容貌與同儕間之差異而產生對心理之負面影響。由於叢狀纖維瘤若碰傷極易出血，也要小心避免碰傷、挫傷或割傷。
8. 小J的奶奶長期承受經濟及孫女罹病壓力，加上長久下來照顧病童的辛勞，門診中曾一度哭泣，給予適當安慰及支持後，奶奶心情有稍微平復，但對於神經性纖維瘤無法根治仍感到相當無奈，認為等小J和姊姊長大後，如果需要花更多錢治療可能會無能為力。
9. 諮詢結束前提供台灣神經纖維瘤協會相關資訊供案家參考。諮詢內容討論1. 應該要詢問個案至長庚醫院就診的時間，以確認發病情況。
2. 應建議家族成員中有症狀的個案就診追蹤病情。
3. 須考慮個案嬸嬸的兒子罹患腦性麻痺是否與家族中有NF1家族病史有關。
4. 同理心之運用需再練習。
5. 由於案家之家境清寒，若能提供有效的社會支持團體轉介，並照會社工員，對案家而言應該會更有幫助。
6. 就臨床表徵、發生率、病因學、遺傳模式及諮詢、目前之診斷方法、治療方法、預後等對神經性纖維瘤第一型做一概括
性介紹。參考資料1. 台灣大學附設醫院基因醫學部罕見疾病一點通網站：//web.tfrd.org.tw/genehelp/article.html?articleID=Neurofibromatosis%2CNF%2520I&submenuIndex=0
2. 社團法人台灣神經纖維瘤協會網站：//www.nf.org.tw/
3. 財團法人罕見疾病基金會網站：//www.tfrd.org.tw/tfrd/home
4. Xu J, Ismat FA, Wang T, Lu MM, Antonucci N & Epstein JA. Cardiomyocyte- specific loss of neurofibromin promotes cardiac hypertrophy and dysfunction. Circ. Res. 2009 Jul;105(3):304-311
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6. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. GeneReviews Website. 2009 Jun Available at: //www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=nf1
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8. Neurofibromatosis-1. Medline Plus Encyclopedia Website. 2008 Aug Available at: //www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000847.htm
9. Neurofibromatosis type 1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) Website. Available at: //rarediseases.info.nih.gov/GARD/Disease.aspx?PageID=4&DiseaseID=7866
10. Neurofibromatosis type 1. Genetics Home Reference Website. 2007 Mar Available at: //ghr.nlm.nih.gov/condition/neurofibromatosis-type-1
11. NF1. Genetics Home Reference Website. 2007 Mar Available at: //ghr.nlm.nih.gov/gene/NF1
12. Pletcher BA. Neurofibromatosis, type 1. eMedicine Neurology Website. 2009 Dec Available at: //emedicine.medscape.com/article/1177266-overview
神經性纖維瘤第一型的患者，其特徵為皮膚會產生色素沉著；大大小小的神經性纖維瘤會沿著皮下神經、顱內神經、脊柱背根神經及身體其他部位神經生長，這些被影響的神經可能會因遭受壓迫而使患者感到疼痛，或由於嚴重地神經損壞而導致周邊區域失去功能；根據神經遭受影響的程度，患者也可能出現感覺與動作方面的問題。根據神經受影響的程度，此疾病之徵狀於不同個案間之表現差異極大，即使是身在同一家族中的個案，其臨床表徵也可能有相當大的不同。
神經性纖維瘤第一型的典型表徵為多發性咖啡牛奶斑、腋窩及鼠蹊部（附近）或女性乳房下緣的雀斑、多發性不連續之皮膚神經纖維瘤（皮下之結節性豆狀小瘤）及眼內之虹膜色素缺陷瘤；雖然大部分個案智力正常，但約有50%的個案可能會有輕度認知能力受損、注意力不足過動症、學習障礙等情況；較不常見但仍具潛在嚴重性的表徵則包含較大而質地柔軟的叢狀神經纖維瘤、視神經及其他中樞神經系統之神經膠質瘤、皮膚或體內腫瘤、惡性周邊神經髓鞘瘤、視力障礙、抽蓄、脊柱側彎、周邊神經痛、脛骨發育障礙、兒童早期小腿骨骨折及血管病變等。
上述表徵中，咖啡牛奶色斑是神經性纖維瘤第一型患者最典型之特徵，一般健康的人身上可能會有1~2個小小的咖啡牛奶色斑，但若身上長有6個以上直徑皆大於1.5公分之咖啡牛奶斑，就很有可能是神經性纖維瘤第一型的患者，有些症狀輕微的個案可能甚至只會發現此一病徵。患孩於嬰兒時期即可於皮膚較暗沉處發現許多咖啡牛奶斑，這些色斑會隨著年齡增長而變多變大；年齡稍長後（約4～5歲）腋下及鼠蹊等易摩擦處會開始出現此病症典型的雀斑；大部分患者成年後於皮下、脊柱周邊神經常可見良性神經纖維瘤，這些腫瘤也可能於身體其他部位沿神經生長；若為叢狀神經纖維瘤，顏色通常較深，有時生長遍及皮下表層，通常會影響患者之外觀，甚至壓迫周遭神經或器官影響該部位之生理功能，此外也容易因碰傷而出血，其中少部分個案可能惡化為惡性周邊神經髓鞘腫瘤。
患者於童年時期亦可能於眼部發現良性之虹膜色素缺陷瘤，這是一種位於虹膜的黑色素細胞缺陷瘤，多為兩側性，一般20歲以上的神經性纖維瘤第一型患者100%會發現此病徵，但不影響視力。某些個案可能沿視神經長出視神經膠質瘤，位於視神經、視交叉或視束，視神經膠質瘤不一定會影響視力，若受影響可能造成患者視力減退、相對性瞳孔傳入障礙、斜視、眼球突出，甚至水腦、失明等嚴重的情形。其他常發生於神經性纖維瘤第一型患者的症狀包括高血壓、身材矮小、大頭症（macrocephaly）、骨骼生長異常，患者也比常人具有較高罹患其他癌症的風險，包括腦瘤及造血組織惡性腫瘤（如白血病）。
發生率
目前已知世界上大約每3000~4000人就有1神經性纖維瘤第一型患者，此疾病發生率應與種族無關，不過最近有證據指出，神經纖維瘤第一型患者視神經膠質瘤的發生率，白種人及西班牙人似乎高於非裔美國人。
病因學
神經性纖維瘤第一型為NF1（neurofibromin 1）基因突變所引起，此基因座落於人類第17對染色體之長臂上之11.2位點（17q11.2，詳見上頁圖示），更精確的說，NF1基因位於第17對染色體的第29,421,994~29,704,694鹼基對上。
NF1基因可用來提供訊息製造一種稱為神經纖維瘤蛋白的蛋白質，體內許多細胞都會製造此種蛋白，包括神經細胞及其周邊形成髓鞘的寡樹突神經膠質細胞和許旺細胞（此兩種特殊細胞的功能為利用脂肪包覆來隔絕保護神經細胞），研究指出當許旺細胞中NF1基因的兩個複本都發生突變，就會形成良性神經纖維瘤；另外，研究中也指出神經纖維瘤的形成涉及許旺細胞與其它細胞之互動，包括與傷口癒合和組織修復功能相關之肥大細胞（mast cell）。
目前的研究成果已知，神經纖維瘤蛋白扮演著腫瘤抑制的角色，可避免細胞生長得過快或大肆分裂。其運作機制是利用關閉另一種刺激細胞生長分裂的ras基因來避免細胞過度生長，NF1基因的異常使得神經纖維瘤蛋白產物變得特別短而失去功能，無法正常地執行抑制細胞分裂的工作以控制細胞生長及分裂，因而造成神經纖維瘤沿著體內神經生長。目前已比對出超過1000個導致神經性纖維瘤第一型的NF1基因突變，其中大部分的突變基因有家族之特異性。
少數神經纖維瘤第一型個案會因細胞中NF1基因其中一個複本去活化而增加年輕型骨髓單核細胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）的罹病風險。年輕型骨髓單核細胞性白血病通常發生於兩歲前之幼兒，屬於造血組織之癌症，罹患此病會導致骨髓過度製造無法執行抵抗感染功能之未成熟白血球，這些不正常的白血球於血液和骨髓中大量增生，佔據大部分的空間，使得健康的白血球、紅血球及血小板可存活的空間變小。罹患年輕型骨髓單核細胞性白血病的幼童可能較容易感覺疲倦、常發燒、易流血，也容易發生挫傷。
NF1基因與神經性纖維瘤第一型之其他臨床表徵（如咖啡牛奶斑、學習障礙等）的關聯性目前仍未知，神經纖維瘤蛋白的其他潛在功能也持續在研究當中。
遺傳模式
神經性纖維瘤第一型為一種體染色體顯性遺傳疾病，此種疾病患者身上帶有至少一個突變的NF1基因。大約有一半的個案此突變基因是由父母遺傳而來，雙親中只要一人為患者，則其小孩不分男女就有50%的機率也將為神經纖維瘤第一型之患者；另一半無家族病史的個案則為本身NF1基因發生突變所致。
然而，此疾病卻不像大部分顯性遺傳疾病的模式，只要細胞中有單套之突變基因就能引發大部分的疾病症狀，神經性纖維瘤第一型患者必須帶有雙套之突變的NF1基因才會引發腫瘤的形成。患者於出生時常常僅帶有單套之基因突變，NF1基因的第二套突變基因會於個案的成長過程中發生於神經周邊細胞，因此造成大部分出生時僅帶單套突變NF1基因的患者，其許多細胞會再得到第二套NF1基因突變，並發展出此疾病之典型病徵──神經纖維瘤。
臨床診斷
神經性纖維瘤第一型之診斷通常是依據臨床表徵來判斷，目前主要是根據美國國家衛生研究院（NIH）之診斷標準，依照此標準之確診率通常很高（但年紀很小的寶寶除外）。當個案具有兩項以上下列所述之臨床表徵時，即符合神經性纖維瘤第一型的NIH診斷標準：
‧ 青春期前身上有6個以上最大直徑大於0.5公分的咖啡牛奶斑； 青春期後身上有6個以上最大直徑大於1.5公分的咖啡牛奶斑；
‧ 身上有2個以上任何類型之神經纖維瘤或一個以上叢狀神經纖維瘤；
‧ 腋下或鼠蹊部長有雀斑；
‧ 眼內有視神經膠質瘤；
‧ 眼內有2個以上的虹膜色素缺陷瘤；
‧ 具有特殊的骨質發育不良，如蝶骨發育不良或脛骨假性關節退化；
‧ 有符合上述確診標準的一等親（父母、手足或子女）。
對成年發病者而言，依上述標準診斷之確診率非常高，但對孩童而言，由於此病症之許多臨床表徵是隨著年齡的增長才慢慢顯現，因此一歲左右無神經性纖維瘤第一型家族病史之疑似罹病寶寶中，僅有大約半數能符合美國國家衛生研究院之診斷標準，通常95%以上罹病寶寶出現的症狀以咖啡牛奶斑為主，大約要4~8歲以後才會因出現第二項症狀而完全符合NIH診斷標準。相對的，當寶寶具有家族病史時，由於已知寶寶是因父母遺傳而罹病，因此只要符合NIH診斷標準之其中一項，即能在一歲前確診。
熟悉此病症臨床表徵的神經科醫師、基因遺傳科醫師、皮膚科醫師或兒童生長發育兒科醫師，會根據此疾病特有的臨床症狀及表徵來確認診斷，並做進一步之相關檢測。相關之檢測包括：照會眼科醫師之視力檢查、NF1基因檢測、患部之MRI核磁共振攝影，及針對其他併發症所做之特定檢驗。其中NF1基因之分子遺傳檢測在臨床上雖有幫助但較少用於發病後之確認診斷，而是運用於產前篩檢。
若家族中無神經性纖維瘤第一型之疾病史，而父母卻發現寶寶的皮膚上有數個咖啡牛奶斑或其他上述徵狀；或有家族病史而本身無症狀之其他家族成員中，計畫懷孕或希望小孩能接受檢查者，皆可尋求專業醫療之協助。有神經性纖維瘤家族史的個案建議尋求遺傳諮詢，若有懷孕情況則建議接受產前診斷。
分子遺傳檢測（基因檢測）
絕大部分神經性纖維瘤第一型個案之病因為帶有異合子之NF1突變基因（只具單套突變基因），其分子遺傳學上檢測之方法包括運用多重方法偵測突變、偵測完整的基因缺失及基因連鎖分析。
運用多種方法分析mRNA及genomic DNA，可分析出符合NIH診斷標準個案之致病NF1突變基因，其準確性達95%以上。所使用的分子生物技術包含RT-PCR、直接基因定序、微衛星體（microsatellite）標記分析、多重連接探針擴增技術（MLPA）及細胞間期螢光原位雜交（FISH）。需要應用這麼多種分析技術的理由在於，神經性纖維瘤第一型患者身上可找到的突變基因其突變率、多樣性及罕見程度，若僅僅使用單一方法分析genomic DNA，檢出率會大幅降低。有時當臨床上懷疑個案所帶之基因存在有大片段基因缺失的表現型時，檢測方法的選擇則是為了單獨尋找完整的一大段NF1基因缺失片段。在神經性纖維瘤第一型的患者中有4~5%的個案其NF1基因會發生大片段的缺失，此時，實驗室會針對NF1之基因組片段，利用FISH、MLPA或檢測單一核.酸多型性（SNPs）及其它多型性基因標記的技術，來進行檢測。上述神經性纖維瘤第一型所運用的分子遺傳檢測技術摘要於下表。
| 基因符號 | 檢測方法 | NF1突變基因偵測 | 檢測方法之突變偵測率1 |
| NF1 | mRNA及genomic DNA之定序分析 | 無意義（nonsense）突變、錯義（missense）突變、RNA剪接（splicing）突變、小片段缺失（deletions）或插入（insertions） | 90% |
| NF1 | 缺失∕重複分析（如FISH、MLPA）2 | 大片段（整段基因）基因缺失 | ~5% |
| NF1 | 缺失∕重複分析（如MLPA）2 | 小片段（基因內）缺失或重複（duplications） | ~1% |
| NF1 | 細胞遺傳學分析 | 大型基因重組（large-scale rearrangements） | < 1% |
2. 無法由genomic DNA定序分析檢測之缺失∕重複的檢測方法，包含PCR、real-time PCR、long-range
PCR、MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification)及array GH
連鎖分析研究則須仰賴個案家族成員參與研究計畫之意願，研究之案家中須至少有2個罹病個案，研究人員以對家族成員中罹病個案之精確臨床診斷，及對家族中親緣關係之正確理解為基礎來進行研究。由於SNP資料庫（dbSNP）中NF1基因座就列有多於1700個之基因內SNPs，因此須盡可能取得案家中任 何確定罹病與未罹病之個案，以足夠的樣本數進行檢測，以獲得高度詳實且精確的連鎖分析研究結果。
對神經性纖維瘤第一型而言，分子遺傳檢測技術通常應用於產前診斷或胚胎著床前基因診斷，有家族史的孕婦想確認胎兒是否具有致病基因時，可配合絨毛膜採樣或羊膜穿刺術進行基因檢測分析。分子遺傳檢測較少用於神經纖維瘤第一型臨床上之確診，當個案不符合NIH確診標準而又懷疑可能罹病之情況下，才會進行基因檢測作為確認。目前已知以下幾種不符合NIH確診標準之個案或案家，能透過分子遺傳檢測方法確診：
‧ 身上只有多發性咖啡牛奶斑之病徵而神經纖維瘤極少之個案，通常是在exon 17 發生了3個鹼基對基因缺損之輕微突變（c.2970-2972 delAAT）；
‧ 遺傳性脊髓神經纖維瘤患者，有多發性脊髓神經纖維瘤症狀，但數量不多，如果有，皮膚性的神經性纖維瘤第一型之表徵也會發；
‧ 只具有視神經膠質瘤而沒有其他神經性纖維瘤第一型臨床表徵之個案；
‧ 患有encephalocraniocutaneous lipomatosis之病孩。
遺傳諮詢
遺傳諮詢所涵蓋的內容中，有一項非常重要的任務，是必須向患者之其他家族成員解釋其可能罹病之風險。雖然神經性纖維瘤第一型約有50%的患者是本身基因偶發之突變所致，但另50%的個案則是遺傳自父母，因此當家族中確診出第一個個案（proband）後，針對其未有症狀之父母，也必須仔細了解雙方之醫療病史，並針對神經性纖維瘤第一型之典型症狀做身體檢查，亦不可忽略眼科之檢查。
若雙親之一確診為神經性纖維瘤第一型患者，由於此疾病為體染色體顯性遺傳，故proband之手足也有50%之罹病風險；若雙親經過詳細檢測後未達NIH確診標準，雖proband手足亦為罹病個案之風險降低許多，但此風險仍高於一 般人，這是由於父母親之生殖細胞可能存在鑲嵌型突變所致。
Proband之子女則不分男女有50%之機率罹病，遺傳外顯率為100%，且其症狀可能比罹病之父母嚴重。
Proband家族中其他成員的罹病風險則需視proband雙親之情況而定，若雙親之一為患者，則其父母或手足就都存有罹病風險。
臨床處置
神經性纖維瘤第一型目前無特定治療方法，也無法根治，只能依據各種症狀給予適當之治療，且所需的治療是跨科室的，包含皮膚科、神經科及整型外科等，某些有學習障礙的病童則需接受特殊教育，其他詴驗性之療法目前仍在研究當中。
對於嚴重影響外觀或影響患者生理功能、日常生活之皮膚性或皮下神經纖維瘤，可藉手術切除，然而以手術方式治療神經纖維瘤通常預後不佳，這是由於手術部位會損及周遭之正常細胞，並促進具有修復功能之激素分泌，使得神經性纖維瘤更易生長（不一定重複發生於手術部位）；但若發現快速生長變大的腫瘤，則表示有惡化為惡性周邊神經髓鞘瘤的可能（可能性約10~15%），應盡可能徹底以手術切除以避免其轉變為惡性腫瘤。較少見之症狀如視神經膠質瘤，由於通常無明顯症狀且臨床情況相對來說較穩定，甚至有時進程非常緩慢，因此在處置上較為困難；而失養性脊柱側彎通常則需外科診治，非失養性脊柱側彎可施型保守治療。
建議專科醫師亦須針對神經纖維瘤第一型之併發症進行治療及追蹤。併發症包括注意力不足過動症、視神經膠質瘤導致之失明、小腿骨折癒合不良、惡性腫瘤、長期遭受神經纖維瘤壓迫而使患部功能缺損、導致高血壓之嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）、神經纖維瘤不斷再生、脊椎側彎及顏面、皮膚、其他身體暴露部位影響外觀之腫瘤等。
患者則應固定每年體檢、定期監測血壓及做眼科檢查（患孩更應密切追蹤），並追蹤中樞及周邊神經系統、心血管系統、脊柱及長骨等部分，若有需要可應用MRI追蹤臨床上可能存在的顱內腫瘤及其他體內腫瘤，兒童則應定期做發展評估。此外，也強烈建議有神經性纖維瘤第一型家族史之無症狀家族成員應定期做眼科之追蹤檢查。
預後
雖然神經性纖維瘤第一型所導致的心智損害普遍來說較輕微，但仍有少部分病患會有注意力不足過動症，因此學習障礙成為一潛在問題。有些患者可能因皮下有數百個腫瘤而須接受特殊治療，神經纖維瘤發展成惡性腫瘤的機會也較高，因此可能減短少數個案之壽命。但是基本上，神經性纖維瘤第一型患者若無併發症，其預期壽命與常人無異，只要接受正確的教育及擁有正向之工作期望，患者也能有正常美滿的生活。
社會資源
社團法人台灣神經纖維瘤協會、財團法人罕見疾病基金會、社團法人台灣弱勢病患權益促進會等社會支持團體，除能提供病友就醫、就學、就業及就養等相關資訊及資源，病友亦可藉由加入病友團體形成團體動力，共同學習適應生活中所面臨的生理、心理、家庭與社會問題，藉由團體成員間互助支持的力量，透過彼此間的經驗分享、鼓勵與扶持，以獲得更多的心理支持、集體認同、友誼關懷，並共同爭取相關權益。門診案例基本資料基本資料：
姓名：小J
性別：女
年齡：8歲
小J由嬸嬸及奶奶陪同就診，嬸嬸主訴此次就診前小J曾因左小腿骨彎曲而至長庚醫院診治，長庚醫院之醫師判斷為神經性纖維瘤第一型所導致，因此嬸嬸於該次就診後已上網查詢過神經性纖維瘤第一型之相關資訊，並了解此疾病屬於體染色體顯性遺傳疾病，但對此遺傳模式並不是非常了解，對疾病的認識仍相當有限。
就診目的：此次就診希望能確認診斷，對疾病有更多的認識，並了解照護重點。 家族譜 遺傳諮商過程1. 小J目前可觀察到身上有大片之不連續性咖啡牛奶斑，左上臂大塊之叢狀神經纖維瘤常讓小J感覺衣著袖子處緊繃不舒服，及前述之小腿骨彎曲等臨床表徵。小J的二姊（IV-2）也有神經性纖維瘤第一型之臨床表徵，身上之咖啡牛奶斑沒有像小J（IV-3）那麼多，但腦中有長瘤，亦尚未確診；小J家中其他有症狀者亦不如小J嚴重。此外，嬸嬸自己的兒子（IV-4）則是患有腦性麻痺症。
2. 小J的母親，在生下小J後可能因連生三個女兒而倍感壓力，出現精神異常狀況，目前因憂鬱症及躁鬱症於精神療養院住院治療中（嬸嬸表示家族中沒有人因小J的母親未生兒子而給予壓力，應是小J的母親自己給自己的心理壓力）；小J的父親早出晚歸工作時間長，故奶奶為主要照顧者；奶奶長期照顧罹病孫女，諮詢過程中顯得身心俱疲。另由於奶奶習慣以台語溝通，故諮詢過程主要是向小J的嬸嬸解釋其所欲得之資訊。
3. 向小J的嬸嬸解釋神經性纖維瘤第一型之發生率。在台灣，8000個新生兒當中有2個寶寶可能罹患神經性纖維瘤第一型，其中一個罹病的寶寶其家族中並無此疾病之家族史，是由一般未罹病的父母所生；另一罹病的寶寶，其父母則至少一人患有神經性纖維瘤第一型。
4. 針對嬸嬸詢問小J是否會和二姊一樣長腦瘤，解釋此疾病症狀因人而異，因此小J家中每一位可能罹病者的臨床表現才會不盡相同，若嬸嬸覺得仍有疑慮，可詢問醫師意見安排檢查。
5. 向嬸嬸解釋體染色體顯性遺傳模式，若夫妻之中有一人為患者，則其子女不論男女皆有50%的機率罹病。
6. 大致為嬸嬸介紹神經性纖維瘤第一型之臨床表徵，除了小J身上可以看到的咖啡牛奶斑、叢狀神經纖維瘤、骨骼生長異常等症狀，也可能出現基本上不會影響視力之虹膜色素缺陷瘤及學習困難等狀況（如學習障礙、注意力不足過動症）。進一步詢問小J目前的認知發展及視力情況，嬸嬸表示除了說話較慢，目前尚未發現其它異常，而小J的二姊則有注意力不集中的情況。另針對小J小腿骨彎曲的症狀，詢問目前走路的情況，嬸嬸表示正常走路還可以，但奔跑時會拖著腳跑。
7. 嬸嬸詢問此疾病是否能經治療後痊癒，向其解釋神經性纖維瘤第一型目前尚無法根治，僅能針對症狀治療，並定期就診追蹤。嬸嬸有些失落，運用同理關懷後，建議嬸嬸現階段讓小J和二姊能開心成長即可，定期追蹤病症，並多加留意患孩成長過程中是否因容貌與同儕間之差異而產生對心理之負面影響。由於叢狀纖維瘤若碰傷極易出血，也要小心避免碰傷、挫傷或割傷。
8. 小J的奶奶長期承受經濟及孫女罹病壓力，加上長久下來照顧病童的辛勞，門診中曾一度哭泣，給予適當安慰及支持後，奶奶心情有稍微平復，但對於神經性纖維瘤無法根治仍感到相當無奈，認為等小J和姊姊長大後，如果需要花更多錢治療可能會無能為力。
9. 諮詢結束前提供台灣神經纖維瘤協會相關資訊供案家參考。諮詢內容討論1. 應該要詢問個案至長庚醫院就診的時間，以確認發病情況。
2. 應建議家族成員中有症狀的個案就診追蹤病情。
3. 須考慮個案嬸嬸的兒子罹患腦性麻痺是否與家族中有NF1家族病史有關。
4. 同理心之運用需再練習。
5. 由於案家之家境清寒，若能提供有效的社會支持團體轉介，並照會社工員，對案家而言應該會更有幫助。
6. 就臨床表徵、發生率、病因學、遺傳模式及諮詢、目前之診斷方法、治療方法、預後等對神經性纖維瘤第一型做一概括
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