門診案例
粒線體DNA疾病 (Mitochondria DNA diseases)
疾病簡介粒線體存在於大多數細胞的細胞質中，兩層膜包被的胞器，直徑約在0.5~10微米。大多數真核細胞都具有粒線體，以演化論的觀點來看，粒線體在數百萬年前可能是原核細菌生物，被真核細胞吞食後，互利共生並被保留下來 (真核細胞提供cytosolic proteins及一個保護的環境給原核生物的proto-mitochondia，而原核生物的proto-mitochondia則提供ATP給真核細胞)。
每個細胞可能都有上百個粒線體，並且仰賴他們製造ATP，供給細胞能量使用 (細胞內90%的ATP都是由粒線體製造)。在高代謝活性的器官組織中，粒線體的含量比例也會較高 (如中樞神經系統、心臟傳導系統、肌肉氧化反應，及內分泌系統裡的肝、脾、腎)，所以當粒線體能量供應發生問題時，通常也是這些組織器官先發難。
粒線體的主要任務是利用氧化磷酸化反應 (oxidative phosphorylation，OXPHOS) 來製造ATP，除此之外粒線體還具有其他功能，如調節細胞凋零 (apotosis)、粒線體網絡中胞器膜的分裂跟融合、鐵的代謝、脂肪酸氧化及胺基酸的生物合成等。雖然OXPHOS功能失調是粒線體疾病主要的表現，但其他粒線體負責的功能失調，有時也可以暗示我們粒線體疾病發生的可能性。
神經疾病是最常被報導的粒線體疾病，確診粒線體疾病，較直接的是透過肌肉組織化學切片檢查觀察到形態學的改變 (累績受損的紅肌纖維及缺乏cytochromecoxidase)，但大多數有臨床症狀的病患，在臨床診斷上並沒有辦法達到這樣的診斷標準 (criteria)；臨床醫師通常是在合併出現一些特別的症狀，如耳聾、糖尿病或視力受損的情形下，才會懷疑是粒線體疾病所致。近年來發現粒線體DNA (mtDNA) 的突變是神經疾病的重要致病因素，由於粒線體疾病表型差異大，不容易鑑別診斷出來，保守估計在65歲以下的族群中，1/8000的個體有粒線體疾病或是存有發展成粒線體疾病的風險。粒線體DNA具有幾個特色：
1.母系遺傳 (Maternal inheritance)
精卵結合時，部分父系的粒線體DNA (約100個) 會進入卵子當中，但是會立刻被標記上ubiquitin (一種輔酶) 並快速透過蛋白質水解被消滅，因此只有母系的粒線體DNA會被遺傳下去。
2.異質體 (Heteroplasmy)
每一個粒線體細胞內都有多套的粒線體DNA (數百套)，原始正常狀況下，同一個個體內的粒腺體基因都應該是一樣的，稱為homoplasmy；但粒線體DNA可能在複製過程中發生突變，而造成個體中同時存在突變的粒線體DNA (mutant mtDNA) 和正常的粒線體DNA (wild-type mtDNA)，稱之異質體 (heteroplasmy)。
3.複製隔離 (Replicative segregation)
由於粒線體DNA具有heteroplasmy之特性，經過分裂複製，每個子細胞中mutant／wild-type mtDNA的比例都會被重新隨機分配，所以在每一個粒線體中比例都不盡相同。
4.閾值效應 (Threshold effect or mutant load)
當細胞或組織中維持某個比例的wild-type mtDNA，且表現可補償mutant mtDNA時，粒線體便可維持正常的細胞功能，疾病的表型 (phenotype) 就不會被表現出來。但由於不同組織細胞維持正常功能所需的能量不同，所以會具有組織專一性閾值 (tissue-specific threshold) 之特性，如視神經的閾值很低，即能容忍的mutant mtDNA比例低，超過比例，疾病的表型便會顯現出來。
除了tissue-specific threshold外，phenotype的表現也不是簡單地只與mutant mtDNA的比例有關，還是會受到年紀、性別、環境，甚至是與細胞核DNA (nulcear DNA) 的交互作用所影響。
5.粒線體DNA突變機率
粒線體呼吸鏈複合體 (respiratory-chain complexes) 附近易產生自由基，加上粒線體DNA缺乏組蛋白 (histones) 保護，且沒有DNA修復機制，所以發生突變的機率遠高於細胞核DNA。雖然發生突變的機率較高，但每傳100代仍然發生不到一次，加上只有母系的遺傳，所以我們很可能和十幾代前的女性直系祖先具有相同的粒線體DNA，這樣人種獨特的粒線體DNA亦可用來做為人類遷徙研究的基礎。
以下介紹10個較常見的粒線體疾病及特徵：
1.慢性進行性外眼肌麻痺症／Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)
CPEO最常是由粒線體第4977 bp的散發性單一基因缺失 (sporadic single deletion) 所致，粒線體tRNA突變也會造成相同的表型。緩滿漸進式的眼部肌肉輕度癱瘓，造成雙眼下垂，有些個案會合併出現心臟傳導的問題，發病年齡變化大，大多數病患第一次發現眼部下垂是在三、四十歲時。 家族型的CPEO通常是由於細胞核DNA中，負責粒線體DNA維持、細胞能量調節，或是與粒線體DNA複製有關的基因發生突變所致。體染色體顯性遺傳模式的CPEO眼部肌肉的癱瘓也是緩慢漸進的，除此之外有時會合併疲勞、白內障、運動失調、周邊神經病變、耳聾及心肌病變的問題。體染色體隱性遺傳模式的CPEO通常在兒童時期發病，心臟病變是主要的臨床特徵，研究報導指出，這是由於細胞核DNA中負責製造DNA聚合酶 (polymerase) 的基因發生錯誤意義突變 (miss-sense mutation)，導致沒有DNA聚合脢而無法催化粒線體DNA複製所致。
2.Kearns-Sayre氏症候群／Kearns-Sayre syndrome (KS) MIM530000
在20歲前發生色素性視網膜病變，原因為粒線體DNA偶發性發生大片段單一基因缺失 (large single deletions)、複雜的重組 (complex rearrangements) 或是點突變 (point mutations)。其他臨床特徵為小腦運動失調、完全性心臟傳導阻滯 (heart block)、腦脊髓液 (CSF) 內的蛋白質濃度提高。
3.Pearson marrow-pancreas syndrome (PS) MIM557000
罕見的粒線體DNA偶發性的大片段重組 (large-scale rearrangements) 為致病原因，臨床特徵為鐵粒幼紅血球貧血 (sideroblasticanemia，血紅素合成障礙'血紅蛋白合成不足'低色素性貧血)，會合併胰臟功能失調，常在嬰兒時期就造成死亡；若活到兒童時期，貧血狀況通常會改善，但是症狀就會轉到粒線體DNA需要快速複製的器官組織上，如骨髓，並會散布到肌肉跟腦組織中。Pearson marrow-pancreas syndrome的mutant mtDNA在不同組織中都可能發現，CPEO卻只會侷限在肌肉組織。
4.粒線體性神經胃腸腦病變症候群／Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome (MNGIE) MIM603041
通常在20~50歲發病，多重系統異常，特徵為出現CPEO症狀、眼瞼下垂、腸胃道蠕動異常 (偽腸胃道阻塞)、周邊神經病變、心肌病變。遺傳模式比較像是體染色體隱性遺傳而非母系遺傳，可能是由於負責製造胸甘磷酸化脢 (thymidine phosphorylase) 的基因突變，導致mtDNA在複製、修復機制上受損。
5.粒線體DNA耗竭症候群／Mitochondrial DNA depletion syndrome (DS) MIM251880
屬於體染色體隱性遺傳模式，大約三歲時就會發病，是可能會致命的疾病，主要是由於mtDNA的量耗竭所致 (而非mtDNA的質)；粒線體合成需要經由回收途徑 (salvage pathway)，回收細胞核內的鹼基跟核醣再加以利用，當負責回收核甘酸的酵素缺損，會造成mtDNA在合成時原料不足，無法建立新的mtDNA。
6.Mitochondrial encephalopathy lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) MIM540000
異常的血管張力造成局部缺血 (ischemia)，導致類似中風的症狀，好發於腦的頂部跟枕部，間歇性的腦部病變伴隨著血漿和腦脊髓液中的乳酸濃度升高，及嘔吐、失智、局部或是全身性的癲癇。粒線體A3243G突變 (負責tRNA製造) 是第一個發現與MELAS表型相合的突變，後續有其他的突變也被發現有相同表型的表現；粒線體A3243G突變亦會導致其他臨床表型，如耳聾及糖尿病。
7.Myoclonus epilepsy with ragged red fibres (MERRF) MIM545000
粒線體疾病中少數基因型 (genotype) 與表現型 (phenotype) 關係明確的疾病，是粒線體A8344G突變 (位在負責tRNA製造的基因)，降低骨骼肌肉中複合體 (complexes I和IV) 的活性。會造成嚴重的神經肌肉失調，臨床症狀為漸進式的肌肉痙攣、局部或是全身性的癲癇、肌肉無力、心肌肥大、失智、耳聾及小腦運動失調。
8.萊氏症候群／Leigh's syndrome (LS) MIM256000
嬰幼兒時期漸進式的神經退化疾病，腦幹、間腦、基底神經節 (basal ganglia) 出現對稱性壞死病灶，是由於腦部發展時，粒腺體的氧代謝機制衰竭所致，最常見的突變點為 T8993G/C和T9176G/C，heteroplasmy超過95%就會發病。
9.神經病變、動作協調障礙及色素性視網膜炎／Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP) MIM551500
發展遲緩、失智、痙攣、近端神經肌肉無力、感覺神經病變。T8993G/C造成三磷酸腺甘脢 (ATPase) 中的次單元 (subunit 6) 由抗水性變成親水性，損害了ATP的合成。
10.雷伯氏遺傳性視神經病變／Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) MIM535000
急性或亞急性的雙側中央視覺喪失，是年輕人失明最常見的原因，由G11778A、G3460A或是T14484C的點突變所致，分別對應的基因是ND4、ND1和ND6。G11778A突變的個案有超過50%具有微血管的病灶、disc假性水腫及視網膜血管曲折，這些特徵都很少出現在沒有患病的親屬中。疾病診斷臨床上粒線體疾病要做鑑別診斷是十分困難的，對很多病人來說，都是已經除掉其他疾病的可能性，才會轉而想到粒線體疾病；加上粒線體疾病的診斷需要適合的醫療設備、專家，且診斷上耗時，所以粒線體疾病的診斷通常只有辦法在某些規模較大的教學醫院裡執行。
當病患懷疑有粒線體疾病時，需要針對家族史作完整詳細的紀錄，除了一般疾病外，要特別加註症狀，且要特別注意母系的健康議題：
# 症狀註記：疲憊 (fatigue)／肌痛 (myalgia)／虛弱無力 (weakness)
# 產科史
# 家族中是否有新生兒或兒童死亡
# 耳聾
# 糖尿病
# 心臟方面的疾病
# 視覺受損
# 發展遲緩初步評估檢查的部分一般會先抽血，檢查項目如下：
# creatine kinase assay
# full blood count
# tests of thyroid andliver function
# bone chemistry
# measurements ofresting blood lactate
# random blood glucose,
# glycatedhemoglobin.
若已懷疑特定的粒線體疾病，可評估常見的突變點位。但抽血要看到mtDNA deletion是困難的，除了Person's syndrome，既使血液檢查結果為陰性，亦不能直接排除粒線體疾病。視不同病狀，可能會安排的其他檢查：
Cardiorespiratory involvement
# 心電圖：評估心臟傳導系統。
# 胸部Ｘ光：評估是否有心臟肥大。
CNS involvement
# 腰椎穿刺：腦脊髓液中乳酸及蛋白濃度 (粒線體功能障礙之情形下，數值會上升) 。
# 聽力檢查。
# 視力檢查 (包含眼底檢查) 。
Presence of clinical myopathy
# 肌電圖 (Electromyography)：評估是否有周邊感覺運動神經病變。
Presence of encephalopathy
# 腦電圖 (electroencephalography, EEG)：看是否有亞急性的腦部病變或是subclinical seizure activity (會出現generalised slow waves的圖形) 。
認知失調、中樞神經症狀、運動失調、異常腦電圖
# 腦部影像學檢查：核磁共振或是電腦斷層影像，檢查是否有特殊的腦部病灶。
特殊評估
除了LHON的發生大多是homoplasmy的mtDNA突變所致，可以抽血檢查DNA做診斷外，其他的粒線體疾病若要取檢體檢查，最常做的就是骨骼肌肉的切片，取250~300毫克的檢體來做組織化學、生化及分子基因的檢查：
組織化學檢查 (Histochemistry)
若看到ragged red fibres或是mosaic pattern of staining for cytochrome c oxidase，便可確定是heteroplasmy mtDNA疾病。但骨骼肌肉檢體檢查若正常，卻不能排除粒線體疾病，因為影響的可能是tRNA的基因或是其他呼吸鏈複合體。
生化學檢查 (Biochemistry)
進行肌肉的呼吸鏈複合體活性檢查 (respiratory-chain-complex activity)，須採用新鮮的檢體 (不能用冷凍過的檢體)，否則不能檢查。
分子基因檢查 (Molecular Genetics)
# 南方墨點法：可偵測single deletions 、duplications和multiple deletions
# PCR + restriction fragment length polymorphisms (RFLP)：可偵測common point mutations
# mtDNA全基因定序：抓新的mtDNA突變門診案例基本資料姓名：H先生
年齡：30歲
性別：男性
個案19歲時因手會不自主抖動 (甲狀腺功能正常) 被診斷為肌無力症，22歲時因胸腺肥大而進行切除手術，術後眼部症狀加劇，眼球雖可移動但所看到的東西都是斜的，且視力開始退化，約24歲開始眼球無法移動。個案目前為上班族，乾眼，機器量測雙眼視力1000多度 (影像重疊導致視線不清楚，無法利用眼鏡校正，眼鏡度數約700度)；經眼科醫師評估過後，懷疑為粒線體疾病，轉診做進一步的基因相關評估。個案家族譜 遺傳門診諮詢過程 個案眼科病史紀錄清楚，經眼科醫師及基因醫學部醫師評估，臨床症狀也符合Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)，經詳細解釋CPEO疾病資訊及遺傳模式，並解釋相關檢測之意義及檢驗限制，安排粒線體基因檢查。參考資料 1.Robert McFarland, Robert W Taylor, and Douglass M Turnbull/ The neurology of mitochondrial DNA disease / Lancet Neurology 2002;1: 343-51
2.J. Alexander Fraser/The Neuro-ophthalmology of Mitochondrial Disease /survey ofophthalmology volume 55number 4,july-august 2010
3.BaoJian Fan , et al. / Molecular diagnostics of genetic eye diseases/ Clinical Biochemistry 2006; 39 , 231-239
4.Ian M. MacDonald, et al./Ocular Genetics: Current Understanding /SurvOphthalmol2004;49, 159-196
5.郭朝禎 /粒線體的生理功能 / 科學發展2011年10月，466期 p48-55
6.罕見疾病一點通：
粒線體DNA耗竭症候群-- //web.tfrd.org.tw/genehelp/article.html?articleID=Mitochondrial%2520DNA%2520Depletion%2520syndrome%2C%2520MDS&submenuIndex=0
粒線體疾病 Mitochondrial disorder-- //web.tfrd.org.tw/genehelp/article.html?articleID=Mitochondrial%2520disorder&submenuIndex=0
7.//content.edu.tw/junior/bio/tc_wc/textbook/ch10/supply10-2-0.htm 彙整：陳怡禎 101/12/10
審閱：黃愛珠遺傳諮詢師
每個細胞可能都有上百個粒線體，並且仰賴他們製造ATP，供給細胞能量使用 (細胞內90%的ATP都是由粒線體製造)。在高代謝活性的器官組織中，粒線體的含量比例也會較高 (如中樞神經系統、心臟傳導系統、肌肉氧化反應，及內分泌系統裡的肝、脾、腎)，所以當粒線體能量供應發生問題時，通常也是這些組織器官先發難。
粒線體的主要任務是利用氧化磷酸化反應 (oxidative phosphorylation，OXPHOS) 來製造ATP，除此之外粒線體還具有其他功能，如調節細胞凋零 (apotosis)、粒線體網絡中胞器膜的分裂跟融合、鐵的代謝、脂肪酸氧化及胺基酸的生物合成等。雖然OXPHOS功能失調是粒線體疾病主要的表現，但其他粒線體負責的功能失調，有時也可以暗示我們粒線體疾病發生的可能性。
神經疾病是最常被報導的粒線體疾病，確診粒線體疾病，較直接的是透過肌肉組織化學切片檢查觀察到形態學的改變 (累績受損的紅肌纖維及缺乏cytochromecoxidase)，但大多數有臨床症狀的病患，在臨床診斷上並沒有辦法達到這樣的診斷標準 (criteria)；臨床醫師通常是在合併出現一些特別的症狀，如耳聾、糖尿病或視力受損的情形下，才會懷疑是粒線體疾病所致。近年來發現粒線體DNA (mtDNA) 的突變是神經疾病的重要致病因素，由於粒線體疾病表型差異大，不容易鑑別診斷出來，保守估計在65歲以下的族群中，1/8000的個體有粒線體疾病或是存有發展成粒線體疾病的風險。粒線體DNA具有幾個特色：
1.母系遺傳 (Maternal inheritance)
精卵結合時，部分父系的粒線體DNA (約100個) 會進入卵子當中，但是會立刻被標記上ubiquitin (一種輔酶) 並快速透過蛋白質水解被消滅，因此只有母系的粒線體DNA會被遺傳下去。
2.異質體 (Heteroplasmy)
每一個粒線體細胞內都有多套的粒線體DNA (數百套)，原始正常狀況下，同一個個體內的粒腺體基因都應該是一樣的，稱為homoplasmy；但粒線體DNA可能在複製過程中發生突變，而造成個體中同時存在突變的粒線體DNA (mutant mtDNA) 和正常的粒線體DNA (wild-type mtDNA)，稱之異質體 (heteroplasmy)。
3.複製隔離 (Replicative segregation)
由於粒線體DNA具有heteroplasmy之特性，經過分裂複製，每個子細胞中mutant／wild-type mtDNA的比例都會被重新隨機分配，所以在每一個粒線體中比例都不盡相同。
4.閾值效應 (Threshold effect or mutant load)
當細胞或組織中維持某個比例的wild-type mtDNA，且表現可補償mutant mtDNA時，粒線體便可維持正常的細胞功能，疾病的表型 (phenotype) 就不會被表現出來。但由於不同組織細胞維持正常功能所需的能量不同，所以會具有組織專一性閾值 (tissue-specific threshold) 之特性，如視神經的閾值很低，即能容忍的mutant mtDNA比例低，超過比例，疾病的表型便會顯現出來。
除了tissue-specific threshold外，phenotype的表現也不是簡單地只與mutant mtDNA的比例有關，還是會受到年紀、性別、環境，甚至是與細胞核DNA (nulcear DNA) 的交互作用所影響。
5.粒線體DNA突變機率
粒線體呼吸鏈複合體 (respiratory-chain complexes) 附近易產生自由基，加上粒線體DNA缺乏組蛋白 (histones) 保護，且沒有DNA修復機制，所以發生突變的機率遠高於細胞核DNA。雖然發生突變的機率較高，但每傳100代仍然發生不到一次，加上只有母系的遺傳，所以我們很可能和十幾代前的女性直系祖先具有相同的粒線體DNA，這樣人種獨特的粒線體DNA亦可用來做為人類遷徙研究的基礎。
以下介紹10個較常見的粒線體疾病及特徵：
1.慢性進行性外眼肌麻痺症／Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)
CPEO最常是由粒線體第4977 bp的散發性單一基因缺失 (sporadic single deletion) 所致，粒線體tRNA突變也會造成相同的表型。緩滿漸進式的眼部肌肉輕度癱瘓，造成雙眼下垂，有些個案會合併出現心臟傳導的問題，發病年齡變化大，大多數病患第一次發現眼部下垂是在三、四十歲時。 家族型的CPEO通常是由於細胞核DNA中，負責粒線體DNA維持、細胞能量調節，或是與粒線體DNA複製有關的基因發生突變所致。體染色體顯性遺傳模式的CPEO眼部肌肉的癱瘓也是緩慢漸進的，除此之外有時會合併疲勞、白內障、運動失調、周邊神經病變、耳聾及心肌病變的問題。體染色體隱性遺傳模式的CPEO通常在兒童時期發病，心臟病變是主要的臨床特徵，研究報導指出，這是由於細胞核DNA中負責製造DNA聚合酶 (polymerase) 的基因發生錯誤意義突變 (miss-sense mutation)，導致沒有DNA聚合脢而無法催化粒線體DNA複製所致。
2.Kearns-Sayre氏症候群／Kearns-Sayre syndrome (KS) MIM530000
在20歲前發生色素性視網膜病變，原因為粒線體DNA偶發性發生大片段單一基因缺失 (large single deletions)、複雜的重組 (complex rearrangements) 或是點突變 (point mutations)。其他臨床特徵為小腦運動失調、完全性心臟傳導阻滯 (heart block)、腦脊髓液 (CSF) 內的蛋白質濃度提高。
3.Pearson marrow-pancreas syndrome (PS) MIM557000
罕見的粒線體DNA偶發性的大片段重組 (large-scale rearrangements) 為致病原因，臨床特徵為鐵粒幼紅血球貧血 (sideroblasticanemia，血紅素合成障礙'血紅蛋白合成不足'低色素性貧血)，會合併胰臟功能失調，常在嬰兒時期就造成死亡；若活到兒童時期，貧血狀況通常會改善，但是症狀就會轉到粒線體DNA需要快速複製的器官組織上，如骨髓，並會散布到肌肉跟腦組織中。Pearson marrow-pancreas syndrome的mutant mtDNA在不同組織中都可能發現，CPEO卻只會侷限在肌肉組織。
4.粒線體性神經胃腸腦病變症候群／Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome (MNGIE) MIM603041
通常在20~50歲發病，多重系統異常，特徵為出現CPEO症狀、眼瞼下垂、腸胃道蠕動異常 (偽腸胃道阻塞)、周邊神經病變、心肌病變。遺傳模式比較像是體染色體隱性遺傳而非母系遺傳，可能是由於負責製造胸甘磷酸化脢 (thymidine phosphorylase) 的基因突變，導致mtDNA在複製、修復機制上受損。
5.粒線體DNA耗竭症候群／Mitochondrial DNA depletion syndrome (DS) MIM251880
屬於體染色體隱性遺傳模式，大約三歲時就會發病，是可能會致命的疾病，主要是由於mtDNA的量耗竭所致 (而非mtDNA的質)；粒線體合成需要經由回收途徑 (salvage pathway)，回收細胞核內的鹼基跟核醣再加以利用，當負責回收核甘酸的酵素缺損，會造成mtDNA在合成時原料不足，無法建立新的mtDNA。
6.Mitochondrial encephalopathy lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) MIM540000
異常的血管張力造成局部缺血 (ischemia)，導致類似中風的症狀，好發於腦的頂部跟枕部，間歇性的腦部病變伴隨著血漿和腦脊髓液中的乳酸濃度升高，及嘔吐、失智、局部或是全身性的癲癇。粒線體A3243G突變 (負責tRNA製造) 是第一個發現與MELAS表型相合的突變，後續有其他的突變也被發現有相同表型的表現；粒線體A3243G突變亦會導致其他臨床表型，如耳聾及糖尿病。
7.Myoclonus epilepsy with ragged red fibres (MERRF) MIM545000
粒線體疾病中少數基因型 (genotype) 與表現型 (phenotype) 關係明確的疾病，是粒線體A8344G突變 (位在負責tRNA製造的基因)，降低骨骼肌肉中複合體 (complexes I和IV) 的活性。會造成嚴重的神經肌肉失調，臨床症狀為漸進式的肌肉痙攣、局部或是全身性的癲癇、肌肉無力、心肌肥大、失智、耳聾及小腦運動失調。
8.萊氏症候群／Leigh's syndrome (LS) MIM256000
嬰幼兒時期漸進式的神經退化疾病，腦幹、間腦、基底神經節 (basal ganglia) 出現對稱性壞死病灶，是由於腦部發展時，粒腺體的氧代謝機制衰竭所致，最常見的突變點為 T8993G/C和T9176G/C，heteroplasmy超過95%就會發病。
9.神經病變、動作協調障礙及色素性視網膜炎／Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP) MIM551500
發展遲緩、失智、痙攣、近端神經肌肉無力、感覺神經病變。T8993G/C造成三磷酸腺甘脢 (ATPase) 中的次單元 (subunit 6) 由抗水性變成親水性，損害了ATP的合成。
10.雷伯氏遺傳性視神經病變／Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) MIM535000
急性或亞急性的雙側中央視覺喪失，是年輕人失明最常見的原因，由G11778A、G3460A或是T14484C的點突變所致，分別對應的基因是ND4、ND1和ND6。G11778A突變的個案有超過50%具有微血管的病灶、disc假性水腫及視網膜血管曲折，這些特徵都很少出現在沒有患病的親屬中。疾病診斷臨床上粒線體疾病要做鑑別診斷是十分困難的，對很多病人來說，都是已經除掉其他疾病的可能性，才會轉而想到粒線體疾病；加上粒線體疾病的診斷需要適合的醫療設備、專家，且診斷上耗時，所以粒線體疾病的診斷通常只有辦法在某些規模較大的教學醫院裡執行。
當病患懷疑有粒線體疾病時，需要針對家族史作完整詳細的紀錄，除了一般疾病外，要特別加註症狀，且要特別注意母系的健康議題：
# 症狀註記：疲憊 (fatigue)／肌痛 (myalgia)／虛弱無力 (weakness)
# 產科史
# 家族中是否有新生兒或兒童死亡
# 耳聾
# 糖尿病
# 心臟方面的疾病
# 視覺受損
# 發展遲緩初步評估檢查的部分一般會先抽血，檢查項目如下：
# creatine kinase assay
# full blood count
# tests of thyroid andliver function
# bone chemistry
# measurements ofresting blood lactate
# random blood glucose,
# glycatedhemoglobin.
若已懷疑特定的粒線體疾病，可評估常見的突變點位。但抽血要看到mtDNA deletion是困難的，除了Person's syndrome，既使血液檢查結果為陰性，亦不能直接排除粒線體疾病。視不同病狀，可能會安排的其他檢查：
Cardiorespiratory involvement
# 心電圖：評估心臟傳導系統。
# 胸部Ｘ光：評估是否有心臟肥大。
CNS involvement
# 腰椎穿刺：腦脊髓液中乳酸及蛋白濃度 (粒線體功能障礙之情形下，數值會上升) 。
# 聽力檢查。
# 視力檢查 (包含眼底檢查) 。
Presence of clinical myopathy
# 肌電圖 (Electromyography)：評估是否有周邊感覺運動神經病變。
Presence of encephalopathy
# 腦電圖 (electroencephalography, EEG)：看是否有亞急性的腦部病變或是subclinical seizure activity (會出現generalised slow waves的圖形) 。
認知失調、中樞神經症狀、運動失調、異常腦電圖
# 腦部影像學檢查：核磁共振或是電腦斷層影像，檢查是否有特殊的腦部病灶。
特殊評估
除了LHON的發生大多是homoplasmy的mtDNA突變所致，可以抽血檢查DNA做診斷外，其他的粒線體疾病若要取檢體檢查，最常做的就是骨骼肌肉的切片，取250~300毫克的檢體來做組織化學、生化及分子基因的檢查：
組織化學檢查 (Histochemistry)
若看到ragged red fibres或是mosaic pattern of staining for cytochrome c oxidase，便可確定是heteroplasmy mtDNA疾病。但骨骼肌肉檢體檢查若正常，卻不能排除粒線體疾病，因為影響的可能是tRNA的基因或是其他呼吸鏈複合體。
生化學檢查 (Biochemistry)
進行肌肉的呼吸鏈複合體活性檢查 (respiratory-chain-complex activity)，須採用新鮮的檢體 (不能用冷凍過的檢體)，否則不能檢查。
分子基因檢查 (Molecular Genetics)
# 南方墨點法：可偵測single deletions 、duplications和multiple deletions
# PCR + restriction fragment length polymorphisms (RFLP)：可偵測common point mutations
# mtDNA全基因定序：抓新的mtDNA突變門診案例基本資料姓名：H先生
年齡：30歲
性別：男性
個案19歲時因手會不自主抖動 (甲狀腺功能正常) 被診斷為肌無力症，22歲時因胸腺肥大而進行切除手術，術後眼部症狀加劇，眼球雖可移動但所看到的東西都是斜的，且視力開始退化，約24歲開始眼球無法移動。個案目前為上班族，乾眼，機器量測雙眼視力1000多度 (影像重疊導致視線不清楚，無法利用眼鏡校正，眼鏡度數約700度)；經眼科醫師評估過後，懷疑為粒線體疾病，轉診做進一步的基因相關評估。個案家族譜 遺傳門診諮詢過程 個案眼科病史紀錄清楚，經眼科醫師及基因醫學部醫師評估，臨床症狀也符合Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)，經詳細解釋CPEO疾病資訊及遺傳模式，並解釋相關檢測之意義及檢驗限制，安排粒線體基因檢查。參考資料 1.Robert McFarland, Robert W Taylor, and Douglass M Turnbull/ The neurology of mitochondrial DNA disease / Lancet Neurology 2002;1: 343-51
2.J. Alexander Fraser/The Neuro-ophthalmology of Mitochondrial Disease /survey ofophthalmology volume 55number 4,july-august 2010
3.BaoJian Fan , et al. / Molecular diagnostics of genetic eye diseases/ Clinical Biochemistry 2006; 39 , 231-239
4.Ian M. MacDonald, et al./Ocular Genetics: Current Understanding /SurvOphthalmol2004;49, 159-196
5.郭朝禎 /粒線體的生理功能 / 科學發展2011年10月，466期 p48-55
6.罕見疾病一點通：
粒線體DNA耗竭症候群-- //web.tfrd.org.tw/genehelp/article.html?articleID=Mitochondrial%2520DNA%2520Depletion%2520syndrome%2C%2520MDS&submenuIndex=0
粒線體疾病 Mitochondrial disorder-- //web.tfrd.org.tw/genehelp/article.html?articleID=Mitochondrial%2520disorder&submenuIndex=0
7.//content.edu.tw/junior/bio/tc_wc/textbook/ch10/supply10-2-0.htm 彙整：陳怡禎 101/12/10
審閱：黃愛珠遺傳諮詢師