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腎上腺腦白質失養症
Adrenoleukodystrophy, ALD
Adrenoleukodystrophy, ALD
病因學: Haberfeld and Spieler在1910年發表第一位患有ALD症狀的病人是一位六歲的男孩,他被發現視力減退、變的冷漠、學業退步;四個月後,他的步伐變的蹣跚、無法行走;七歲時住進醫院,身上皮膚?黑;八個月後身亡。他的另一個哥哥在八歲五個月大時,因為相同的症狀死亡。Schilder 在1913年研究三個有相同狀況的小孩的腦部時,發現他們的大腦半球已經糜爛、沒有神經髓鞘、同時佈滿了節結。Siemerling and Creutzfeldt (1923)發現患有此病時,他們的腎上腺同時也受到了破壞。於是在1970年,Blaw正式將此種疾病命名為腎上腺腦白質退化症(Adrenoleukodystrophy;ALD)。1997年,證實此種疾病是一種脂肪儲存異常的疾病,患者無法有效的利用f非常長鏈脂肪酸(very long-chain fatty acids, VLCFA),造成脂肪在體內堆積而引起的疾病,因此又被稱為過氧化體(peroxisome disorder)(Moser,1997)。因患者體內細胞的過氧化體(peroxisome)在非常長鏈脂肪酸的代謝中產生異常,尤其是C24、C26非常長鏈脂肪酸異常堆積,非常長鏈脂肪酸因此會堆積在大腦的白質和腎上腺的皮質內,進而侵蝕患者腦神經系統的髓鞘質,造成患者的髓鞘脫失,也算是一種發炎反應,腦部的神經細胞因此就會被摧毀,進而妨礙神經的傳導。
1963年,Fanconi 觀察Addison disease(腎上腺疾病)和Cerebral sclerosis(腦硬化)的個案時,發現幾乎都是男性的病患或是母親這一方的娘家舅舅也有相同症狀的個案,因此而認定這是一種性聯隱性遺傳模式的神經退化疾病(Migeon ,1981)。1976年,Igarashi 等人有一重大發現,他們在ALD 病人身上找到含有24~30個碳原子的高濃度非常長鏈脂肪酸堆積在病人的大腦白質中的膽固醇脂和腎上腺內(Igarashi et al.,1976)。這意味著:這些堆積物很可能就是影響中樞神經系統內髓鞘的形成,甚至還有腎上腺皮質類酯醇生成的物質。
ALD 是一種飽和的長非常長鏈脂肪酸(含有24~ 30個C的長鏈分子,尤其是C26的分子 hexacosanoate)無法被分解斷裂,於是堆積在大腦白質的膽固醇脂、腎上腺皮質內、或是在大腦鞘脂內。當然,在皮膚纖維母細胞內也可以找到非常長鏈脂肪酸酸堆積的證據,利用這種方法可以拿來做為產前診斷或是探討疾病致病機制的原理 (Moser et al., 1980)。既然這是一種非常長鏈脂肪酸的代謝異常疾病,若是在飲食上加以限制,對於ALD 個案應該是有幫助的 (Moser, 1980)。
Moser(2000)依據ALD個案發病的年齡,還有他們在神經臨床上的表現,將ALD分成了七種表現型:幼兒型腦白質化(childhood cerebral form)、腎上腺髓鞘神經型疾病(adrenomyeloneuropathy;AMN)、成人大腦型(adult cerebral)、青春期型(adolescent)、腎上腺病變型(Addison Only;adrenal insufficiency without neurological disease)、尚未發病之男性(asymptomatic)、女性異基因型(heterozygote),後來又發現女性異基因型的個案也同樣會發病,因此將其定義為女性發病型 (female heterozygote) ,因為,在1991年,Dr. Moser研究900個男性病人及1000個帶原女性發現有百分之五十的男性會在幼年或adolescent期病情會加速;百分之二十五的男性癱瘓的速度緩慢;少數的病人只有腎上腺的疾病(Addison disease),沒有其他任何神經的症狀;將近有百分之十五的女性帶原者會產生漸進的強質性下半身癱瘓(Moser,2000)。
依臨床的表現型來區分ALD個案的比例,大致上是:31~35%的兒童型腦白質化(childhood cerebral form)個案;40~46%是腎上腺脊髓性神經病變型(adrenomyeloneuropathy;AMN);14%為單純的腎上腺病變型(adrenal insufficiency without neurological disease;Addison only);13%屬於症狀發生前之男性(asymptomatic);4~7%是青少年大腦型(Adolescent cerebral ALD);2~5%的成人大腦型(adult cerebral);和非常少的女性異合子病徵基因型(Female Symptomatic Heterozygote)的個案(Moser,2000)。
患者依不同時間發病所表現的臨床症狀也很分歧,以最典型的兒童大腦型而言,平均發病年齡為7歲,會先喪失行動自主能力,而後語言能力漸也喪失,在一年、二年之內進入植物人狀態,通常在診斷後數年內死亡。
1. 兒童型腦白質化(childhood cerebral form):
發生率約占所有類型的31~35%,發病年齡通常於4~8歲,很少會超過15歲。一旦開始發病通常表現出學習或行為異常,例如學校表現退步、閱讀困難、方向感障礙、視覺及聽力障礙,有時會出現複視及癲癇。通常發病後6個月到2年內會迅速地退化,即使發病年紀從2個月到20歲不等,逐漸喪失神經自主及運動能力。
2. 青少年大腦型 (Adolescent cerebral ALD):
一小部分的病人4~7%會在11到21歲發病,除了病情進展速度會比較慢一點外,其他症狀大部分與兒童大腦型差不多。
3. 腎上腺脊髓性神經病變型(Adrenomyeloneuropathy, 簡稱AMN):
此型約占所有類型的40~46%,發生於在20歲至中年的成年人,主要症狀為漸進式腿部僵硬與無力,無法控制括約肌,並伴隨性功能的障礙,約10-20%的病患會因腦部的退化而有嚴重的認知及行為障礙,並會惡化到完全失能及喪失生命。
4. 女性異型合子病徵基因型(Female Symptomatic Heterozygote):
ALD是x-linked遺傳疾病,代表著帶因的女性通常帶有一條好的x染色體,與一條有缺陷的x染色體。一般來說因為具有一條正常的x染色體,所以女性身上通常是不會見到病徵。但是事實上還是有在女性身上發現ALD的病徵,症狀從輕微到嚴重都有,因此帶因女性也需要注意。
在同一家族內表現出來的臨床症狀常常會有很大的差異性。譬如同一家族內的一位男性手足可能在幼兒期就已發病,可是他的另一位男性手足的臨床症狀就有可能是完全的正常;或是在一個家族中有四個病人,就有兩種發病的型態:一位是在13歲時發病,另一位個案卻是在41歲時才有症狀(Davis et al.,1979);或是同一家族中一位是幼兒期發病,另一個案是青春期發病(Willems et al,1990);或是發現在同卵雙生的男性中表現出不同類型的臨床症狀(Korenke et al.1996; Di Rocco et al. 2001) 。因此臨床醫師研究發展出一套方法檢測和確認患者及帶原者血液中VLCFA值(Moser et al.,1981);在收集了3,000個病人及29,000個正常對照組的檢體結果發現:以VLCFA在新生兒階段稍有上昇為條件;對於男性患者的檢驗結果有非常高的準確度。有百分之八十五的帶原者VLCFA值較高(Moser et al. 1999)。但是我們仍然無法從生化檢驗的異常結果或是從基因的突變位置上去預測這些個案的臨床表徵。發生率:Siemerling & Creutzfeldt於1912年在醫學期刊中發表首例報告。在美國,男性個案的發生率是1:42,000;加上女性異合子基因型的發生率是1:16,800,有百分之五的男性個案是新的突變(Bezman et al. 2001)。擴大家族的檢查可以儘早檢查出「尚未發病」的個案,可以讓這些個案盡早的接受治療及追蹤;對於那些女性異合子基因型的個案則可以提供遺傳諮詢的協助。在歐美國家平均為1/45,000之機率,最近報告機率顯示為1/17000~1/25000。臨床上表徵:ALD 病人常會被誤診為癲癇(epilepsy)、精神病(psychosis)、一種自閉症(亞斯伯格症,Asperer Syndrome)、或是一種腦腫瘤(brain tumor)(常會在手術後發現診斷錯誤)。有幾項的臨床症狀可以當成鑑別診斷和參考依據,如:在早期常會因眼部神經的影響引起視力的退化;接著走路搖擺、手寫字體變醜、然後說話不清楚;再接著的變化是會出現明顯身體症狀,如:抽筋、皮層性耳聾;最後是晚期的無法吞嚥。成人型的ALD 也很容易被誤診為多發性硬化(Multiple Sclerosis)、強直性下半身輕癱(Spastic Para paresis)、腰椎狹窄(Lumbar Stenosis)。所以,家族性的篩檢診斷是非常重要的,可以儘早診斷出家族內的女性異基因型或是那些「尚未發病」的病人們,及早的做一些預防性的醫療準備。
曾有研究指出,被誤診後證實是幼兒型的ALD個案兄弟,老大十二歲被診斷為ADHD「注意力不集中、好動」,在ALD症狀出現前,藥物對增加注意力有進步,可是兩年後個案開始變的話多、坐不住、衝動性;九歲的弟弟則表現在視力衰退、學習退步。最後才被證實罹患了ALD(Ievers et al.,1999)。這兩位兄弟在做心理評估時表現出非常明顯的症狀,如:短期的記憶力、聽力能力的障礙、要求重複問題、焦躁、坐不住、不聽從指示。同時在同儕關係中適應不良、在閱讀和數理方面的學習不良。父母對於兩兄弟的評分同樣是在注意力的不集中、坐不住、衝動、和不成熟的行為表現等(Ievers et al.,1999)。
對ALD 個案的腦部電腦斷層的解讀,發展出一個疾病評分的標準,稱之為Loes Score:針對個案腦部MRI看到的T2-weighted,因為在男性患者的身上可以看到一些行為異常時,個案腦部的MRI也可以看到T2的變化。有經驗的神經學專家可以將Loes Score分成0~34分;MRI影像圖的Loes Score分數愈高,表示腦內去髓鞘化白質化的程度愈嚴重(Loes et al.,2003)。
檢驗方式: 1. 抽血:
可以查看血漿、紅血球細胞,與皮膚的纖維母細胞中是否有高的「非常長鏈脂肪酸」,統計C26:0的升高與C26:0/C22:0與C24:0/C22:0比值是否升高。統計起來,於男性患者中百分之百會呈現陽性反應,女性患者中則有百分之八十五呈現陽性。另外,超過八成的孩童型ALD,有合併腎上腺功能異常的問題。
2. 影像檢查:
腦部電腦斷層可以發現對稱性的大腦白質病變,以後頂葉與枕葉為主,而核磁共振造影會更清楚的顯現腦部病變位置。要小心的是,血液中生化代謝異常的嚴重程度,與腎皮質病變或大腦病變的嚴重度,並沒有成正相關。
3. 基因檢查:
可以抽血萃取出DNA利用分生技術檢驗基因是否有突變的點位,報告指出在ABCD1基因中有1065 個突變點位,有522個突變是獨一無二的(Hugo W. Moser, M.D. and Stephan Kemp, Ph.D.)。
遺傳模式: 綜合來說:ALD是一種性染色體(X-link)隱性遺傳疾病,基因位在染色體Xq28的ABCD1(ATP-binding cassette, sub-family D, member 1基因)缺陷基因,目前已經有850種的突變基因被證實。由母親遺傳給子女,發病者大都為男性,每次受孕,有一半機會遺傳此病。攜帶ABCD1缺陷基因的女性絕大多數無症狀,然而也有少數 ABCD1基因缺陷的女性成年之後會有神經系統的症狀。自體顯性的ALD根據研究與PEX1, PEX5, PEX10, PEX13,和PEX26有關,特別是在新生兒的ALD。
患者體內的基因ABCD1所表現的蛋白質ALDP是屬於輸送蛋白質中特殊的一個家族(Drs Patrick Aubourg and Jean-Louis Mandel in Paris,1993),蛋白質ALDP作用於過氧化物體的表面,可以用來調控物質進出過氧化物體,而非常長鏈脂肪酸就是利用ALDP進入過氧化體,所以當ABCD1基因有缺陷時就會導致VLCFA沉積在細胞質中,無法被分解。
治療:當男性患者發現腎上腺功能不全時,可使用皮質類固醇替代療法來治療腎上腺缺陷,雖然無法改善神經系統受損,但可以改善患者腎上腺功能不全的症狀,並避免危及生命的腎上腺危機。針對有腦部病變的患者,需要父母提供支持性的護理照顧,還有心理及教育的支持。另外,物理治療、監控及治療相關併發症、家庭與就業諮詢也會讓患者獲得更好的生活品質,也有許多控制得宜的腎上腺脊髓性神經病變型(AMN)患者能夠維持良好的生活及職業生涯。
兒童大腦型(ALD)的治療方法還有造血幹細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation ,HSCT),但還是有20%的機率可能會發病或死亡。HSCT目前只建議給MRI顯示腦部有受損、輕微神經心理症狀(作業智商>80)且臨床神經系統檢查正常的患者;不建議神經系統嚴重受損及神經心理功能障礙(作業智商<80)的患者進行此手術。
針對生化檢驗有異常,但尚未出現神經症狀的ALD患者,最普遍被採用的治療方式是使用羅倫佐的油(Lorenzo's Oil),羅倫佐的油含有高量單元不飽和脂肪酸,可降低患者體內特定長鏈脂肪酸(hexacosanoic acid, C26:0)以利於減緩兒童期腦神經症狀出現的速度,此種療法的成效與能患者能減少的C26:0相關,儘管能順利減少C26:0,但患者還是有可能會在兒童期出現腦部症狀。但由於羅倫佐的油的臨床試驗中並沒有使用安慰劑的患者做為對照組,因此目前此項療法仍是屬研究性質。
另外目前正在研究中的療法還有基因治療。基因治療藥物Skysona於2021年5月被歐洲藥品管理局歐盟監管單位EMA(European Medicines Agency, EMA)核准上市、並在2022年9月獲美國FDA批准,用以減緩4到17歲、處於疾病早期之兒童大腦型患者的神經發育問題。但其長期治療效果、以及長期併發症仍有待後續追蹤研究結果。預後:普遍不是很好,通常於1~10歲內死亡。早期飲食治療或許可在早期可預防或延緩疾病症狀的發生。然而證據顯示羅倫佐的油(Lorenzo's Oil)對腦部VLCFA之堆積的改善效果有限,無法治療已經產生的神經病變,對成年患者也不具療效。參考文獻:1. Beam D, Poe MD, Provenzale JM, Szabolcs P, Martin PL, Prasad V, Parikh S, Driscoll T,
Mukundan S, Kurtzberg J, Escolar ML (2007). "Outcomes of unrelated umbilical cord blood transplantation for X-linked adrenoleukodystrophy". Biol Blood Marrow Transplant 13 (6): 665-74. PMID 17531776
2. Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud
M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefr?re F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougn?res P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. (2009) "Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. " Science (5954):818-23. PMID: 19892975 [PubMed - indexed for MEDLINE]
3. Ievers CE. Brown RT. McCandless SE. Devine DE.(1999). Case studies: psychological test findings for two children with X-linked adrenoleukodystrophy. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 20(1):31-5.
4. Loes, D. J. , Fatemi, A., Melhem, E. R., Gupte, N. , Bezman, L. Moser, H. W.& Raymond, G. V.(2003) . Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 61:369-374.
5. Migeon, B. R.; Moser, H. W.; Moser, A. B.; Axelman, J.; Sillence, D.; Norum, R. A.(1981) : Adrenoleukodystrophy: evidence for X linkage inactivation, and selection favoring the mutant allele in heterozygous cells. Proc. Nat. Acad. Sci. 78: 5066-5070.
6. Moser HW.(1997). Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain. 120 ( Pt 8):1485-508.
7. Moser, H. W.; Loes, D. J.; Melhem, E. R.; Raymond, G. V.; Bezman, L.; Cox, C. S.; Lu, S.
E. (2000): X-linked adrenoleukodystrophy: overview and prognosis as a function of age and brain magnetic resonance imaging abnormality: a study involving 372 patients. Neuropediatrics 31(5): 227-239.
8. United Leukodystrophy foundation: //www.ulf.org/index.html
9. www.sciencemag.org SCIENCE Vol 326 6 November 2009
1963年,Fanconi 觀察Addison disease(腎上腺疾病)和Cerebral sclerosis(腦硬化)的個案時,發現幾乎都是男性的病患或是母親這一方的娘家舅舅也有相同症狀的個案,因此而認定這是一種性聯隱性遺傳模式的神經退化疾病(Migeon ,1981)。1976年,Igarashi 等人有一重大發現,他們在ALD 病人身上找到含有24~30個碳原子的高濃度非常長鏈脂肪酸堆積在病人的大腦白質中的膽固醇脂和腎上腺內(Igarashi et al.,1976)。這意味著:這些堆積物很可能就是影響中樞神經系統內髓鞘的形成,甚至還有腎上腺皮質類酯醇生成的物質。
ALD 是一種飽和的長非常長鏈脂肪酸(含有24~ 30個C的長鏈分子,尤其是C26的分子 hexacosanoate)無法被分解斷裂,於是堆積在大腦白質的膽固醇脂、腎上腺皮質內、或是在大腦鞘脂內。當然,在皮膚纖維母細胞內也可以找到非常長鏈脂肪酸酸堆積的證據,利用這種方法可以拿來做為產前診斷或是探討疾病致病機制的原理 (Moser et al., 1980)。既然這是一種非常長鏈脂肪酸的代謝異常疾病,若是在飲食上加以限制,對於ALD 個案應該是有幫助的 (Moser, 1980)。
Moser(2000)依據ALD個案發病的年齡,還有他們在神經臨床上的表現,將ALD分成了七種表現型:幼兒型腦白質化(childhood cerebral form)、腎上腺髓鞘神經型疾病(adrenomyeloneuropathy;AMN)、成人大腦型(adult cerebral)、青春期型(adolescent)、腎上腺病變型(Addison Only;adrenal insufficiency without neurological disease)、尚未發病之男性(asymptomatic)、女性異基因型(heterozygote),後來又發現女性異基因型的個案也同樣會發病,因此將其定義為女性發病型 (female heterozygote) ,因為,在1991年,Dr. Moser研究900個男性病人及1000個帶原女性發現有百分之五十的男性會在幼年或adolescent期病情會加速;百分之二十五的男性癱瘓的速度緩慢;少數的病人只有腎上腺的疾病(Addison disease),沒有其他任何神經的症狀;將近有百分之十五的女性帶原者會產生漸進的強質性下半身癱瘓(Moser,2000)。
依臨床的表現型來區分ALD個案的比例,大致上是:31~35%的兒童型腦白質化(childhood cerebral form)個案;40~46%是腎上腺脊髓性神經病變型(adrenomyeloneuropathy;AMN);14%為單純的腎上腺病變型(adrenal insufficiency without neurological disease;Addison only);13%屬於症狀發生前之男性(asymptomatic);4~7%是青少年大腦型(Adolescent cerebral ALD);2~5%的成人大腦型(adult cerebral);和非常少的女性異合子病徵基因型(Female Symptomatic Heterozygote)的個案(Moser,2000)。
患者依不同時間發病所表現的臨床症狀也很分歧,以最典型的兒童大腦型而言,平均發病年齡為7歲,會先喪失行動自主能力,而後語言能力漸也喪失,在一年、二年之內進入植物人狀態,通常在診斷後數年內死亡。
1. 兒童型腦白質化(childhood cerebral form):
發生率約占所有類型的31~35%,發病年齡通常於4~8歲,很少會超過15歲。一旦開始發病通常表現出學習或行為異常,例如學校表現退步、閱讀困難、方向感障礙、視覺及聽力障礙,有時會出現複視及癲癇。通常發病後6個月到2年內會迅速地退化,即使發病年紀從2個月到20歲不等,逐漸喪失神經自主及運動能力。
2. 青少年大腦型 (Adolescent cerebral ALD):
一小部分的病人4~7%會在11到21歲發病,除了病情進展速度會比較慢一點外,其他症狀大部分與兒童大腦型差不多。
3. 腎上腺脊髓性神經病變型(Adrenomyeloneuropathy, 簡稱AMN):
此型約占所有類型的40~46%,發生於在20歲至中年的成年人,主要症狀為漸進式腿部僵硬與無力,無法控制括約肌,並伴隨性功能的障礙,約10-20%的病患會因腦部的退化而有嚴重的認知及行為障礙,並會惡化到完全失能及喪失生命。
4. 女性異型合子病徵基因型(Female Symptomatic Heterozygote):
ALD是x-linked遺傳疾病,代表著帶因的女性通常帶有一條好的x染色體,與一條有缺陷的x染色體。一般來說因為具有一條正常的x染色體,所以女性身上通常是不會見到病徵。但是事實上還是有在女性身上發現ALD的病徵,症狀從輕微到嚴重都有,因此帶因女性也需要注意。
在同一家族內表現出來的臨床症狀常常會有很大的差異性。譬如同一家族內的一位男性手足可能在幼兒期就已發病,可是他的另一位男性手足的臨床症狀就有可能是完全的正常;或是在一個家族中有四個病人,就有兩種發病的型態:一位是在13歲時發病,另一位個案卻是在41歲時才有症狀(Davis et al.,1979);或是同一家族中一位是幼兒期發病,另一個案是青春期發病(Willems et al,1990);或是發現在同卵雙生的男性中表現出不同類型的臨床症狀(Korenke et al.1996; Di Rocco et al. 2001) 。因此臨床醫師研究發展出一套方法檢測和確認患者及帶原者血液中VLCFA值(Moser et al.,1981);在收集了3,000個病人及29,000個正常對照組的檢體結果發現:以VLCFA在新生兒階段稍有上昇為條件;對於男性患者的檢驗結果有非常高的準確度。有百分之八十五的帶原者VLCFA值較高(Moser et al. 1999)。但是我們仍然無法從生化檢驗的異常結果或是從基因的突變位置上去預測這些個案的臨床表徵。發生率:Siemerling & Creutzfeldt於1912年在醫學期刊中發表首例報告。在美國,男性個案的發生率是1:42,000;加上女性異合子基因型的發生率是1:16,800,有百分之五的男性個案是新的突變(Bezman et al. 2001)。擴大家族的檢查可以儘早檢查出「尚未發病」的個案,可以讓這些個案盡早的接受治療及追蹤;對於那些女性異合子基因型的個案則可以提供遺傳諮詢的協助。在歐美國家平均為1/45,000之機率,最近報告機率顯示為1/17000~1/25000。臨床上表徵:ALD 病人常會被誤診為癲癇(epilepsy)、精神病(psychosis)、一種自閉症(亞斯伯格症,Asperer Syndrome)、或是一種腦腫瘤(brain tumor)(常會在手術後發現診斷錯誤)。有幾項的臨床症狀可以當成鑑別診斷和參考依據,如:在早期常會因眼部神經的影響引起視力的退化;接著走路搖擺、手寫字體變醜、然後說話不清楚;再接著的變化是會出現明顯身體症狀,如:抽筋、皮層性耳聾;最後是晚期的無法吞嚥。成人型的ALD 也很容易被誤診為多發性硬化(Multiple Sclerosis)、強直性下半身輕癱(Spastic Para paresis)、腰椎狹窄(Lumbar Stenosis)。所以,家族性的篩檢診斷是非常重要的,可以儘早診斷出家族內的女性異基因型或是那些「尚未發病」的病人們,及早的做一些預防性的醫療準備。
曾有研究指出,被誤診後證實是幼兒型的ALD個案兄弟,老大十二歲被診斷為ADHD「注意力不集中、好動」,在ALD症狀出現前,藥物對增加注意力有進步,可是兩年後個案開始變的話多、坐不住、衝動性;九歲的弟弟則表現在視力衰退、學習退步。最後才被證實罹患了ALD(Ievers et al.,1999)。這兩位兄弟在做心理評估時表現出非常明顯的症狀,如:短期的記憶力、聽力能力的障礙、要求重複問題、焦躁、坐不住、不聽從指示。同時在同儕關係中適應不良、在閱讀和數理方面的學習不良。父母對於兩兄弟的評分同樣是在注意力的不集中、坐不住、衝動、和不成熟的行為表現等(Ievers et al.,1999)。
對ALD 個案的腦部電腦斷層的解讀,發展出一個疾病評分的標準,稱之為Loes Score:針對個案腦部MRI看到的T2-weighted,因為在男性患者的身上可以看到一些行為異常時,個案腦部的MRI也可以看到T2的變化。有經驗的神經學專家可以將Loes Score分成0~34分;MRI影像圖的Loes Score分數愈高,表示腦內去髓鞘化白質化的程度愈嚴重(Loes et al.,2003)。
(病發初期) | (病程發展) |
活動過度 hyperactivity 注意力不集中 inattention 情緒不安 emotional lability | 學習失能learning disabilities 步伐漸趨不穩disturbances of gait and coordination 漸進性痴呆progressive dementia 認知性聽覺喪失cognitive hearing loss 失明visual loss 間歇性偶吐intermittent vomiting 吞嚥困難dysphagia (difficulty swallowing) 失聲dysarthria (poorly articulated speech) 皮膚色素過深 (hyperpigmentation) 癲癇seizures 疲倦fatigue 昏迷coma |
可以查看血漿、紅血球細胞,與皮膚的纖維母細胞中是否有高的「非常長鏈脂肪酸」,統計C26:0的升高與C26:0/C22:0與C24:0/C22:0比值是否升高。統計起來,於男性患者中百分之百會呈現陽性反應,女性患者中則有百分之八十五呈現陽性。另外,超過八成的孩童型ALD,有合併腎上腺功能異常的問題。
2. 影像檢查:
腦部電腦斷層可以發現對稱性的大腦白質病變,以後頂葉與枕葉為主,而核磁共振造影會更清楚的顯現腦部病變位置。要小心的是,血液中生化代謝異常的嚴重程度,與腎皮質病變或大腦病變的嚴重度,並沒有成正相關。
3. 基因檢查:
可以抽血萃取出DNA利用分生技術檢驗基因是否有突變的點位,報告指出在ABCD1基因中有1065 個突變點位,有522個突變是獨一無二的(Hugo W. Moser, M.D. and Stephan Kemp, Ph.D.)。
遺傳模式: 綜合來說:ALD是一種性染色體(X-link)隱性遺傳疾病,基因位在染色體Xq28的ABCD1(ATP-binding cassette, sub-family D, member 1基因)缺陷基因,目前已經有850種的突變基因被證實。由母親遺傳給子女,發病者大都為男性,每次受孕,有一半機會遺傳此病。攜帶ABCD1缺陷基因的女性絕大多數無症狀,然而也有少數 ABCD1基因缺陷的女性成年之後會有神經系統的症狀。自體顯性的ALD根據研究與PEX1, PEX5, PEX10, PEX13,和PEX26有關,特別是在新生兒的ALD。
患者體內的基因ABCD1所表現的蛋白質ALDP是屬於輸送蛋白質中特殊的一個家族(Drs Patrick Aubourg and Jean-Louis Mandel in Paris,1993),蛋白質ALDP作用於過氧化物體的表面,可以用來調控物質進出過氧化物體,而非常長鏈脂肪酸就是利用ALDP進入過氧化體,所以當ABCD1基因有缺陷時就會導致VLCFA沉積在細胞質中,無法被分解。
治療:當男性患者發現腎上腺功能不全時,可使用皮質類固醇替代療法來治療腎上腺缺陷,雖然無法改善神經系統受損,但可以改善患者腎上腺功能不全的症狀,並避免危及生命的腎上腺危機。針對有腦部病變的患者,需要父母提供支持性的護理照顧,還有心理及教育的支持。另外,物理治療、監控及治療相關併發症、家庭與就業諮詢也會讓患者獲得更好的生活品質,也有許多控制得宜的腎上腺脊髓性神經病變型(AMN)患者能夠維持良好的生活及職業生涯。
兒童大腦型(ALD)的治療方法還有造血幹細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation ,HSCT),但還是有20%的機率可能會發病或死亡。HSCT目前只建議給MRI顯示腦部有受損、輕微神經心理症狀(作業智商>80)且臨床神經系統檢查正常的患者;不建議神經系統嚴重受損及神經心理功能障礙(作業智商<80)的患者進行此手術。
針對生化檢驗有異常,但尚未出現神經症狀的ALD患者,最普遍被採用的治療方式是使用羅倫佐的油(Lorenzo's Oil),羅倫佐的油含有高量單元不飽和脂肪酸,可降低患者體內特定長鏈脂肪酸(hexacosanoic acid, C26:0)以利於減緩兒童期腦神經症狀出現的速度,此種療法的成效與能患者能減少的C26:0相關,儘管能順利減少C26:0,但患者還是有可能會在兒童期出現腦部症狀。但由於羅倫佐的油的臨床試驗中並沒有使用安慰劑的患者做為對照組,因此目前此項療法仍是屬研究性質。
另外目前正在研究中的療法還有基因治療。基因治療藥物Skysona於2021年5月被歐洲藥品管理局歐盟監管單位EMA(European Medicines Agency, EMA)核准上市、並在2022年9月獲美國FDA批准,用以減緩4到17歲、處於疾病早期之兒童大腦型患者的神經發育問題。但其長期治療效果、以及長期併發症仍有待後續追蹤研究結果。預後:普遍不是很好,通常於1~10歲內死亡。早期飲食治療或許可在早期可預防或延緩疾病症狀的發生。然而證據顯示羅倫佐的油(Lorenzo's Oil)對腦部VLCFA之堆積的改善效果有限,無法治療已經產生的神經病變,對成年患者也不具療效。參考文獻:1. Beam D, Poe MD, Provenzale JM, Szabolcs P, Martin PL, Prasad V, Parikh S, Driscoll T,
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