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黑尿症
Alkaptonuria
Alkaptonuria
疾病簡介黑尿症(Alkaptonuria; AKU)是一種罕見的體染色體隱性遺傳代謝疾病,患者會有三個主要特徵,包括在尿液中出現尿黑酸(homogentisic acid; HGA)、褐黃病(ochronosis)跟骨關節炎(通常發生在脊柱和大關節)。
患者因為缺乏足夠分解尿黑酸所需的酵素(尿黑酸1,2-雙加氧酶, homogentisate 1,2-dioxygenase, HGD),導致尿黑酸(homogentisic acid; HGA)在體內的積累,並被氧化而產生黑色素產物,導致尿液的顏色變深或暴露在空氣中漸變成黑色的尿液。尿液變色通常在排尿後幾個小時後才會發生,因此許多人從未觀察到尿液有任何異常顏色;除了嬰兒期出現的深色尿液外,患者通常在嬰兒期或兒童時期不會出現症狀表現,直到成年時才意識到自己的狀況。
患者體內的結締組織和其他組織會變藍黑色,這種藍黑色的色素沉著通常會在30歲以後出現,常被觀察到的地方包括:外耳軟骨處的皮膚、眼球鞏膜,關節軟骨也會變色;這種狀況被稱為褐黃病(ochronosis)。
其他症狀表現包括脊柱和大關節的關節炎、主動脈或二尖瓣鈣化或滲漏(regurgitation),偶有主動脈擴張、腎結石和前列腺結石。[1] 有些患者是因為慢性關節疼痛,接受關節矯正手術發現關節軟骨變色,才發現罹患此症。
發生率黑尿症遍布世界各地,對男性和女性的影響相等。在美國的盛行率為 1:250,000 ~ 1:1,000,000;在斯洛伐克,多米尼加共和國和德國發現很高的患病率,可能是受方舟效應(founder effect)所致。斯洛伐克的黑尿症估計為1/19,000,但斯洛伐克的西北區域的病患有許多不同突變點位,尚未能推測確切原因。在台灣亦有黑尿症患者,而此症已於民國112年列入國建署公告罕病。[1]遺傳模式黑尿症以體染色體隱性方式遺傳,代表若父母親為各帶有一個突變的基因時,為沒有臨床症狀的帶因者;帶因者們的下一代每一胎不分性別,將有25%的機率罹患此症,有50%的機會成為無症狀帶因者,而有25%的機會不受影響且不是帶因者。[1][2]病因學黑尿症是由尿黑酸1,2-雙加氧酶基因(Homogentisate 1,2 dioxygenase, HGD)突變而失去活性所引起的,此基因 (HGD) 位於染色體3q21–q23的位置上。失去活性的HGD酵素會增加尿黑酸(HGA)的循環濃度和尿液的排出量,導致尿液接觸空氣後會轉為深色。
尿黑酸氧化後也會在體內積聚,過量的黑尿酸和相關化合物沉積在結締組織中(例如:軟骨、心臟瓣膜、和鞏膜),導致軟骨、皮膚變黑以及骨關節炎的發生。。此外,當膠原纖維 (collagen fibrils)受到尿黑酸的攻擊,尿黑酸結合到膠原蛋白上時,軟骨基質會變僵硬,導致膠原蛋白傳遞到軟骨下的過程異常,造成病理性和生理性的構造異常,包含:椎骨贅生物增生 (trabecular excrescences)、高密度礦化突出 (high density mineralised protrusions; HDMPs)。 [2][3]
臨床症狀黑尿症的三個主要表現:
1.尿液在靜置時會變黑:尿黑酸氧化產生黑色素產物,導致尿液的顏色變深或暴露在空氣中漸變成黑色的尿液。[3][4]
2.褐黃病(Ochronosis,結締組織的藍黑色色素沉積):尿黑酸及其氧化產物(例如苯醌乙酸)在結締組織中積聚所導致,大約在成年初期開始會出現症狀。在結膜和角膜中也可見色素沉積,色素沉積不會影響視力。在外耳中可以看到耳朵軟骨的色素沉著,軟骨為藍色或灰色,感覺不規則或變厚。在手的皮膚上,或者在拇指和食指之間,可能會看到深紫色或黑色變色。色素也會出現在皮膚和汗液中,導致衣服被染色。[3][4]
3. 骨關節炎:通常始於脊柱,大關節也會受影響,症狀類似於僵直性脊椎炎。關節褐黃病和其隨後發生的關節病變,過程是不可逆的,且在成年後會因為不成熟的關節和脊椎相關疾病,導致嚴重的行動不便和疼痛。在中年時期的個案會受到椎間盤褐黃病的影響,產生極大的疼痛和脊椎側彎的情況,脊椎骨退化不只會影響到脊椎,還會影響到胸廓的活動並導致呼吸相關的問題。
其他器官的影響
心臟:色素沉積在心臟瓣膜和血管中會導致主動脈瓣或二尖瓣鈣化,造成狹窄或返流。主動脈瓣狹窄很常發生在60~70歲。
腎臟&前列腺: 由於腎臟會分泌大量的HGD酵素,因此一旦腎功能受損,會加速褐黃病跟關節退化的進程;其他症狀如腎結石、前列腺結石也常會出現在患者中,導致反覆性感染跟尿路阻塞,需要手術切除。[3][4]
診斷方式[1]尿中的尿黑酸(homogentisic acid; HGA)升高:透過氣相色譜-質譜分析法(gas chromatography-mass spectrometry analysis)檢測尿液樣本中的HGA。正常人的24小時尿液樣本中含有20-30 mg的HGA,有黑尿症的人每天排出的HGA量通常在1到8克之間。
單一基因診斷:首先針對HGD基因做定序分析,若是找不到會影響基因功能的變異點,可以進一步做基因缺失/擴增分析。
全基因或外顯子定序分析:若單一基因診斷找不到致病變異點時,則考慮此項檢查。治療黑尿症最常見的症狀是關節疼痛,如何控制疼痛是首要治療目標,因此密切追蹤並管理疼痛控制是相當重要的,通常會使用抗發炎藥物來控制,少數嚴重的患者需要麻醉類的止痛藥。物理治療和職能治療可以增加肌肉強度及關節靈活度,適度的非負重運動可能對維持關節的活動度有益(例如游泳),但是要避免接觸性跟高衝擊性的活動。約有一半的患者在50~60歲的年紀需要關節置換手術,目的是改善疼痛而不是增加關節靈活度。也需要監控患者的心臟及泌尿系統,若有發生其他症狀,如主動脈狹窄可能需要辦膜置換術,腎結石及前列腺結石則需要外科手術。[1]
目前研究發現Nitisinone這種藥物對治療黑尿症患者有效,Nitisinone原先是一種用於罕見疾病,遺傳性高酪胺酸血症第一型疾病(Hereditary tyrosinaemia 1;HT1) (OMIM 276600)的藥物。雖然Nitisinone目前還無得到FDA的許可來治療黑尿症,不過目前研究發現此藥物被發現可以減少尿黑酸(HGA)的生成。目前有兩篇研究證實,Nitisinone可以減少大於80%患者尿液中尿黑酸的濃度,抑制褐黃病(Ochronosis)的發生,減緩尿黑症的病程。副作用是造成血液中酪胺酸(tyrosine)上升,造成角膜混濁或病變,需要在眼科持續追蹤。[6][7]角膜病變通常在停藥之後兩個禮拜會恢復正常。[5]有動物研究證實,用Nitisinone治療合併飲食限制酪胺酸及苯丙胺酸,可顯著降低血液中的酪胺酸濃度。[8]
Nitisinone最好是在疾病的早期開始治療,由於黑尿症的病程是不可逆的,對於已經有褐黃病的病患治療的助益不大。其他替代性療法,例如酵素替代療法或是基因治療,還需要更多的研究發展來證實其效果。[5]
在臨床上尚未有用來預防或改善黑尿症的療法。過去曾提出用飲食控制限制苯丙氨酸和酪氨酸得攝取以減少HGA的產生,但長遠來說嚴格的飲食限制並不實際,且可能會有更大危害。高劑量的維他命C可以減少尿液中的HGA氧化衍生物,但並不能減少HGA的分泌,因此有假說提出高劑量的維他命C雖然不能改變HGA的產生,但可以阻止其氧化物沉積;但目前尚未有可靠的研究來證明維他命C的臨床療效。也有人提出用口服雙磷酸藥物來阻止漸進式的骨質流失,但目前的臨床研究皆未能證明其效益。
預後黑尿症的疾病嚴重程度差異很大,即使是同一家族的兄弟姊妹症狀也可能不同,不過此症不會影響智力。通常黑尿症的患者預期壽命與一般人無異,但因為關節疼痛,生活品質會受到嚴重影響。參考資料1. Genereviews- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/
2. Genetics Home Reference- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alkaptonuria
3. OMIM- //omim.org/entry/203500
4. Rare Disease Database https://rarediseases.org/rare-diseases/alkaptonuria/
5. Alkaptonuria: Current Perspectives Appl Clin Genet. 2020; 13: 37–47.
6. Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 1 (SONIA 1) Ann Rheum Dis. 2016;75(2):362–367.
7. Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria: a Cross-Sectional Study. BMJ Innovations. 2019.
8. Dietary restriction of tyrosine and phenylalanine lowers tyrosinaemia associated with nitisinone therapy of alkaptonuria. J Inherit Metab Dis. 2019.
患者因為缺乏足夠分解尿黑酸所需的酵素(尿黑酸1,2-雙加氧酶, homogentisate 1,2-dioxygenase, HGD),導致尿黑酸(homogentisic acid; HGA)在體內的積累,並被氧化而產生黑色素產物,導致尿液的顏色變深或暴露在空氣中漸變成黑色的尿液。尿液變色通常在排尿後幾個小時後才會發生,因此許多人從未觀察到尿液有任何異常顏色;除了嬰兒期出現的深色尿液外,患者通常在嬰兒期或兒童時期不會出現症狀表現,直到成年時才意識到自己的狀況。
患者體內的結締組織和其他組織會變藍黑色,這種藍黑色的色素沉著通常會在30歲以後出現,常被觀察到的地方包括:外耳軟骨處的皮膚、眼球鞏膜,關節軟骨也會變色;這種狀況被稱為褐黃病(ochronosis)。
其他症狀表現包括脊柱和大關節的關節炎、主動脈或二尖瓣鈣化或滲漏(regurgitation),偶有主動脈擴張、腎結石和前列腺結石。[1] 有些患者是因為慢性關節疼痛,接受關節矯正手術發現關節軟骨變色,才發現罹患此症。
發生率黑尿症遍布世界各地,對男性和女性的影響相等。在美國的盛行率為 1:250,000 ~ 1:1,000,000;在斯洛伐克,多米尼加共和國和德國發現很高的患病率,可能是受方舟效應(founder effect)所致。斯洛伐克的黑尿症估計為1/19,000,但斯洛伐克的西北區域的病患有許多不同突變點位,尚未能推測確切原因。在台灣亦有黑尿症患者,而此症已於民國112年列入國建署公告罕病。[1]遺傳模式黑尿症以體染色體隱性方式遺傳,代表若父母親為各帶有一個突變的基因時,為沒有臨床症狀的帶因者;帶因者們的下一代每一胎不分性別,將有25%的機率罹患此症,有50%的機會成為無症狀帶因者,而有25%的機會不受影響且不是帶因者。[1][2]病因學黑尿症是由尿黑酸1,2-雙加氧酶基因(Homogentisate 1,2 dioxygenase, HGD)突變而失去活性所引起的,此基因 (HGD) 位於染色體3q21–q23的位置上。失去活性的HGD酵素會增加尿黑酸(HGA)的循環濃度和尿液的排出量,導致尿液接觸空氣後會轉為深色。
尿黑酸氧化後也會在體內積聚,過量的黑尿酸和相關化合物沉積在結締組織中(例如:軟骨、心臟瓣膜、和鞏膜),導致軟骨、皮膚變黑以及骨關節炎的發生。。此外,當膠原纖維 (collagen fibrils)受到尿黑酸的攻擊,尿黑酸結合到膠原蛋白上時,軟骨基質會變僵硬,導致膠原蛋白傳遞到軟骨下的過程異常,造成病理性和生理性的構造異常,包含:椎骨贅生物增生 (trabecular excrescences)、高密度礦化突出 (high density mineralised protrusions; HDMPs)。 [2][3]
臨床症狀黑尿症的三個主要表現:
1.尿液在靜置時會變黑:尿黑酸氧化產生黑色素產物,導致尿液的顏色變深或暴露在空氣中漸變成黑色的尿液。[3][4]
2.褐黃病(Ochronosis,結締組織的藍黑色色素沉積):尿黑酸及其氧化產物(例如苯醌乙酸)在結締組織中積聚所導致,大約在成年初期開始會出現症狀。在結膜和角膜中也可見色素沉積,色素沉積不會影響視力。在外耳中可以看到耳朵軟骨的色素沉著,軟骨為藍色或灰色,感覺不規則或變厚。在手的皮膚上,或者在拇指和食指之間,可能會看到深紫色或黑色變色。色素也會出現在皮膚和汗液中,導致衣服被染色。[3][4]
3. 骨關節炎:通常始於脊柱,大關節也會受影響,症狀類似於僵直性脊椎炎。關節褐黃病和其隨後發生的關節病變,過程是不可逆的,且在成年後會因為不成熟的關節和脊椎相關疾病,導致嚴重的行動不便和疼痛。在中年時期的個案會受到椎間盤褐黃病的影響,產生極大的疼痛和脊椎側彎的情況,脊椎骨退化不只會影響到脊椎,還會影響到胸廓的活動並導致呼吸相關的問題。
其他器官的影響
心臟:色素沉積在心臟瓣膜和血管中會導致主動脈瓣或二尖瓣鈣化,造成狹窄或返流。主動脈瓣狹窄很常發生在60~70歲。
腎臟&前列腺: 由於腎臟會分泌大量的HGD酵素,因此一旦腎功能受損,會加速褐黃病跟關節退化的進程;其他症狀如腎結石、前列腺結石也常會出現在患者中,導致反覆性感染跟尿路阻塞,需要手術切除。[3][4]
診斷方式[1]尿中的尿黑酸(homogentisic acid; HGA)升高:透過氣相色譜-質譜分析法(gas chromatography-mass spectrometry analysis)檢測尿液樣本中的HGA。正常人的24小時尿液樣本中含有20-30 mg的HGA,有黑尿症的人每天排出的HGA量通常在1到8克之間。
單一基因診斷:首先針對HGD基因做定序分析,若是找不到會影響基因功能的變異點,可以進一步做基因缺失/擴增分析。
全基因或外顯子定序分析:若單一基因診斷找不到致病變異點時,則考慮此項檢查。治療黑尿症最常見的症狀是關節疼痛,如何控制疼痛是首要治療目標,因此密切追蹤並管理疼痛控制是相當重要的,通常會使用抗發炎藥物來控制,少數嚴重的患者需要麻醉類的止痛藥。物理治療和職能治療可以增加肌肉強度及關節靈活度,適度的非負重運動可能對維持關節的活動度有益(例如游泳),但是要避免接觸性跟高衝擊性的活動。約有一半的患者在50~60歲的年紀需要關節置換手術,目的是改善疼痛而不是增加關節靈活度。也需要監控患者的心臟及泌尿系統,若有發生其他症狀,如主動脈狹窄可能需要辦膜置換術,腎結石及前列腺結石則需要外科手術。[1]
目前研究發現Nitisinone這種藥物對治療黑尿症患者有效,Nitisinone原先是一種用於罕見疾病,遺傳性高酪胺酸血症第一型疾病(Hereditary tyrosinaemia 1;HT1) (OMIM 276600)的藥物。雖然Nitisinone目前還無得到FDA的許可來治療黑尿症,不過目前研究發現此藥物被發現可以減少尿黑酸(HGA)的生成。目前有兩篇研究證實,Nitisinone可以減少大於80%患者尿液中尿黑酸的濃度,抑制褐黃病(Ochronosis)的發生,減緩尿黑症的病程。副作用是造成血液中酪胺酸(tyrosine)上升,造成角膜混濁或病變,需要在眼科持續追蹤。[6][7]角膜病變通常在停藥之後兩個禮拜會恢復正常。[5]有動物研究證實,用Nitisinone治療合併飲食限制酪胺酸及苯丙胺酸,可顯著降低血液中的酪胺酸濃度。[8]
Nitisinone最好是在疾病的早期開始治療,由於黑尿症的病程是不可逆的,對於已經有褐黃病的病患治療的助益不大。其他替代性療法,例如酵素替代療法或是基因治療,還需要更多的研究發展來證實其效果。[5]
在臨床上尚未有用來預防或改善黑尿症的療法。過去曾提出用飲食控制限制苯丙氨酸和酪氨酸得攝取以減少HGA的產生,但長遠來說嚴格的飲食限制並不實際,且可能會有更大危害。高劑量的維他命C可以減少尿液中的HGA氧化衍生物,但並不能減少HGA的分泌,因此有假說提出高劑量的維他命C雖然不能改變HGA的產生,但可以阻止其氧化物沉積;但目前尚未有可靠的研究來證明維他命C的臨床療效。也有人提出用口服雙磷酸藥物來阻止漸進式的骨質流失,但目前的臨床研究皆未能證明其效益。
預後黑尿症的疾病嚴重程度差異很大,即使是同一家族的兄弟姊妹症狀也可能不同,不過此症不會影響智力。通常黑尿症的患者預期壽命與一般人無異,但因為關節疼痛,生活品質會受到嚴重影響。參考資料1. Genereviews- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/
2. Genetics Home Reference- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alkaptonuria
3. OMIM- //omim.org/entry/203500
4. Rare Disease Database https://rarediseases.org/rare-diseases/alkaptonuria/
5. Alkaptonuria: Current Perspectives Appl Clin Genet. 2020; 13: 37–47.
6. Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 1 (SONIA 1) Ann Rheum Dis. 2016;75(2):362–367.
7. Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria: a Cross-Sectional Study. BMJ Innovations. 2019.
8. Dietary restriction of tyrosine and phenylalanine lowers tyrosinaemia associated with nitisinone therapy of alkaptonuria. J Inherit Metab Dis. 2019.