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先天性血栓性血小板低下性紫斑症
congenital thrombotic thrombocytopenic purpura
congenital thrombotic thrombocytopenic purpura
疾病簡介先天性血栓性血小板減少性紫斑症（cTTP），也稱為Upshaw-Schulman綜合徵，是一種極為罕見的血栓微血管病變，由一種由雙等位基因ADAMTS13突變引起的罕見血栓性疾病，ADAMTS13將止血糖蛋白和UL-VWF多聚體裂解為較小的靜止狀態，嚴重時可導致致命的缺血性器官衰竭。發生率免疫性血栓性血小板減少性紫斑症(TTP)和cTTP的發生率估計為每年每百萬人2至6人；cTTP 佔國際登記處所有TTP案件的2%至10%，盛行率約為百萬分之一。病因學ADAMTS13會經歷各種類型的糖基化作為翻譯後修飾，不完全的糖基化會導致該酶的分泌中斷、酶活性降低或循環清除。根據ADAMTS13胰蛋白酶勝肽的質譜分析，至少有6個血小板反應蛋白1型重複(TSP)結構域被O-岩藻糖二糖修飾。當HEK293 T-REx細胞中O-岩藻糖基轉移酶2（一種將岩藻糖轉移到TSP結構域中的絲氨酸的酶）的基因表現被siRNA中斷時，ADAMTS13的分泌會受到顯著抑制。其他研究團隊也發現N連接聚醣調節ADAMTS13分泌和VWF裂解活性。在TSP1、接頭TSP4-TSP5和TSP8中鑑定出C-甘露糖基化位點，這些位點在含TSP的蛋白質的分泌中也發揮著重要作用。總之，ADAMTS13突變會導致結構異常或有時破壞翻譯後修飾，導致ADAMTS13活性嚴重受損。
ADAMTS13基因發現3類主要的致病突變：移碼突變、錯義突變和無義突變，其中錯義突變占主導地位(約一半)。遺傳模式 遺傳模式為體染色體隱性。ADAMTS13位於染色體9q34上，由29個外顯子組成，包含1427個胺基酸，全世界已通報了200多種不同的致病突變，這些突變以體染色體隱性方式從父母遺傳給兄弟姊妹，甚至一種致病突變也會使ADAMTS13活性降低20-50%。
ADAMTS13突變分佈在所有ADAMTS13基因中，沒有累積的基因熱點，顯示各種致病突變以不同方式損害ADAMTS13活性。歐洲是c.4143_4144dupA (p.E1382Rfs*6)和p.R1060W為常見突變點位，日本的是p.R193W和p.C908Y，台灣的則不清楚。臨床表徵三分之二的患者在出生當天出現嚴重的新生兒黃疸並伴有血小板減少症，將近一半的兒童期患者為近親通婚所生之小孩。懷孕也是女性 cTTP 患者急性發作的誘因，母親（cTTP 患者）和嬰兒都面臨致命血栓形成的風險。
觀察到兩個表現高峰：兒童期和成年期，最常見的診斷提示是血小板減少症。兒童期發病的 cTTP 最常見的誘因是感染，懷孕是成人發病 cTTP 最常見的誘發因素，大部分的患者診斷表現為 MAHA(微小血管內溶血性貧血，microangiopathic hemolytic anemia)。
大人另外還有常見的臨床症狀有:嗜睡、頭痛和腹痛等症狀，所有患者均患有兩種以上的神經精神症狀，即頭痛、注意力不集中和抑鬱。其他症狀包括先兆性頭痛（推測為偏頭痛）、視力改變、健忘、疲勞、神經病變、構音障礙、視力喪失、癲癇發作、短暫性無力、跌倒和吞嚥困難，部分患者隨著年齡的增長而患有中風及腎臟衰竭。診斷方式cTTP 根據以下標準診斷：存在不明病因的嚴重血小板減少症和 Coombs 陰性溶血性貧血、健康個體的 ADAMTS13活性嚴重耗竭低於 10%、缺乏抗ADAMTS13抗體（抗 ADAMTS13 IgG 自身抗體或抗 ADAMTS13 抑製劑），以及純合或複合雜合模式存在雙等位基因ADAMTS13突變。
儘管所有 cTTP 患者都表現出隨著時間的推移ADAMTS13活性嚴重下降，但在沒有 TTP 觸發因素的情況下，他們的血小板計數、乳酸脫氫酶 （LDH） 和其他 TTP 癥狀可能表現出正常範圍。我們認為，更多潛在的 cTTP 患者在兒童時期未被診斷或誤診為免疫介導的 TTP（iTTP）、新生兒的 ABO/Rh 血型不合或妊娠期的溶血升高肝酶和低血小板 （HELLP） 綜合征。因此，臨床醫生必須認識到，cTTP不能通過臨床表現來診斷，例如如果沒有ADAMTS13試驗，臨床癥狀的五聯征在臨床實踐中不再使用。至於抗ADAMTS13抗體（IgG自身抗體或抗ADAMTS13抑製劑），我們有時會遇到難以診斷為cTTP或iTTP的病例，這些病例的檢出限為陰性或臨界限。在這些情況下，只有在監測患者的ADAMTS13活動並分析父母的ADAMTS13活動後才能診斷出患者，因為始終可以看到輕度至中度的ADAMTS13活動減少 （20-50%）。治療方式在急性期，1 或 2 個單位的血漿輸注可迅速完全改善 cTTP 患者的血小板計數和 LDH 水準。血小板計數可在正常範圍內維持兩週，而血漿輸注後2.5-3.5天ADAMTS13活性恢復到基線。最近的國際血栓形成和止血學會 (International Society of Thrombosis and Hemostasis， ISTH)TTP 建議每一至三週輸注血漿(10-15 mL/kg)治療 cTTP，作為維持治療，對有症狀的患者每日輸注血漿，直至症狀消退且血小板計數恢復正常。如前所述，同樣，在過去二十年中，日本每兩週進行240-480 mL 的預防性血漿輸注。迄今為止，FFP的最佳開始時間和劑量/隔仍有待討論。當我們調查預防性血漿輸注的問題時，大多數患者及其家人抱怨過敏反應，例如輸注期間的蕁麻疹，在最壞的情況下，血漿衍生蛋白引起的危及生命的過敏反應。血漿製品可以傳播來自每個獻血者的病原體，三名患者通過輸注血漿感染了丙型肝炎病毒。預後損害患者生活品質的 cTTP 的長期生存率和併發症仍未闡明。1998 年日本 cTTP 佇列的累積數據揭示了總生存率、死因和長期死亡率。截至 2022 年 6 月，68 名患者中有 10 名在隨訪期內死亡。研究統計，10 年總生存率為91.1%，許多死亡患者出現終末期腎功能衰竭，需要腎臟替代治療並猝死。心肌梗死、心力衰竭和心律失常已被描述為猝死的原因。多達四分之一的血液透析患者死於心源性猝死，這可能是由於血液透析與室性心律失常和動態心電圖變化有關。進行性腎功能損害 cTTP 患者腎活檢的組織病理學結果顯示，與非 cTTP 病例相比，慢性腎小球硬化變化和更多的 C4d 沉積，表明 C4d 免疫染色為 cTTP 患者補體介導的腎小球損傷提供了證據。參考資料1.Sakai, K., Hamada, E., Kokame, K., & Matsumoto, M. (2023). Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura: genetics and emerging therapies. Annals of Blood, 8.
2.Alwan, F., Vendramin, C., Liesner, R., Clark, A., Lester, W.,
Dutt, T., ... & Scully, M. (2019). Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 133(15), 1644-1651.
ADAMTS13基因發現3類主要的致病突變：移碼突變、錯義突變和無義突變，其中錯義突變占主導地位(約一半)。遺傳模式 遺傳模式為體染色體隱性。ADAMTS13位於染色體9q34上，由29個外顯子組成，包含1427個胺基酸，全世界已通報了200多種不同的致病突變，這些突變以體染色體隱性方式從父母遺傳給兄弟姊妹，甚至一種致病突變也會使ADAMTS13活性降低20-50%。
ADAMTS13突變分佈在所有ADAMTS13基因中，沒有累積的基因熱點，顯示各種致病突變以不同方式損害ADAMTS13活性。歐洲是c.4143_4144dupA (p.E1382Rfs*6)和p.R1060W為常見突變點位，日本的是p.R193W和p.C908Y，台灣的則不清楚。臨床表徵三分之二的患者在出生當天出現嚴重的新生兒黃疸並伴有血小板減少症，將近一半的兒童期患者為近親通婚所生之小孩。懷孕也是女性 cTTP 患者急性發作的誘因，母親（cTTP 患者）和嬰兒都面臨致命血栓形成的風險。
觀察到兩個表現高峰：兒童期和成年期，最常見的診斷提示是血小板減少症。兒童期發病的 cTTP 最常見的誘因是感染，懷孕是成人發病 cTTP 最常見的誘發因素，大部分的患者診斷表現為 MAHA(微小血管內溶血性貧血，microangiopathic hemolytic anemia)。
大人另外還有常見的臨床症狀有:嗜睡、頭痛和腹痛等症狀，所有患者均患有兩種以上的神經精神症狀，即頭痛、注意力不集中和抑鬱。其他症狀包括先兆性頭痛（推測為偏頭痛）、視力改變、健忘、疲勞、神經病變、構音障礙、視力喪失、癲癇發作、短暫性無力、跌倒和吞嚥困難，部分患者隨著年齡的增長而患有中風及腎臟衰竭。診斷方式cTTP 根據以下標準診斷：存在不明病因的嚴重血小板減少症和 Coombs 陰性溶血性貧血、健康個體的 ADAMTS13活性嚴重耗竭低於 10%、缺乏抗ADAMTS13抗體（抗 ADAMTS13 IgG 自身抗體或抗 ADAMTS13 抑製劑），以及純合或複合雜合模式存在雙等位基因ADAMTS13突變。
儘管所有 cTTP 患者都表現出隨著時間的推移ADAMTS13活性嚴重下降，但在沒有 TTP 觸發因素的情況下，他們的血小板計數、乳酸脫氫酶 （LDH） 和其他 TTP 癥狀可能表現出正常範圍。我們認為，更多潛在的 cTTP 患者在兒童時期未被診斷或誤診為免疫介導的 TTP（iTTP）、新生兒的 ABO/Rh 血型不合或妊娠期的溶血升高肝酶和低血小板 （HELLP） 綜合征。因此，臨床醫生必須認識到，cTTP不能通過臨床表現來診斷，例如如果沒有ADAMTS13試驗，臨床癥狀的五聯征在臨床實踐中不再使用。至於抗ADAMTS13抗體（IgG自身抗體或抗ADAMTS13抑製劑），我們有時會遇到難以診斷為cTTP或iTTP的病例，這些病例的檢出限為陰性或臨界限。在這些情況下，只有在監測患者的ADAMTS13活動並分析父母的ADAMTS13活動後才能診斷出患者，因為始終可以看到輕度至中度的ADAMTS13活動減少 （20-50%）。治療方式在急性期，1 或 2 個單位的血漿輸注可迅速完全改善 cTTP 患者的血小板計數和 LDH 水準。血小板計數可在正常範圍內維持兩週，而血漿輸注後2.5-3.5天ADAMTS13活性恢復到基線。最近的國際血栓形成和止血學會 (International Society of Thrombosis and Hemostasis， ISTH)TTP 建議每一至三週輸注血漿(10-15 mL/kg)治療 cTTP，作為維持治療，對有症狀的患者每日輸注血漿，直至症狀消退且血小板計數恢復正常。如前所述，同樣，在過去二十年中，日本每兩週進行240-480 mL 的預防性血漿輸注。迄今為止，FFP的最佳開始時間和劑量/隔仍有待討論。當我們調查預防性血漿輸注的問題時，大多數患者及其家人抱怨過敏反應，例如輸注期間的蕁麻疹，在最壞的情況下，血漿衍生蛋白引起的危及生命的過敏反應。血漿製品可以傳播來自每個獻血者的病原體，三名患者通過輸注血漿感染了丙型肝炎病毒。預後損害患者生活品質的 cTTP 的長期生存率和併發症仍未闡明。1998 年日本 cTTP 佇列的累積數據揭示了總生存率、死因和長期死亡率。截至 2022 年 6 月，68 名患者中有 10 名在隨訪期內死亡。研究統計，10 年總生存率為91.1%，許多死亡患者出現終末期腎功能衰竭，需要腎臟替代治療並猝死。心肌梗死、心力衰竭和心律失常已被描述為猝死的原因。多達四分之一的血液透析患者死於心源性猝死，這可能是由於血液透析與室性心律失常和動態心電圖變化有關。進行性腎功能損害 cTTP 患者腎活檢的組織病理學結果顯示，與非 cTTP 病例相比，慢性腎小球硬化變化和更多的 C4d 沉積，表明 C4d 免疫染色為 cTTP 患者補體介導的腎小球損傷提供了證據。參考資料1.Sakai, K., Hamada, E., Kokame, K., & Matsumoto, M. (2023). Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura: genetics and emerging therapies. Annals of Blood, 8.
2.Alwan, F., Vendramin, C., Liesner, R., Clark, A., Lester, W.,
Dutt, T., ... & Scully, M. (2019). Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 133(15), 1644-1651.