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肝醣儲積症第三型
Glycogen Storage Disease Type III (GSD III, Cori Disease)
疾病簡介肝醣儲積症第三型 (亦稱Cori氏症) 為一體染色體隱性遺傳疾病,結構異常的肝醣沉積在體細胞中,使某些器官或組織 (尤其是肝臟及肌肉) 的功能受損。此症可細分為IIIa、IIIb、IIIc及IIId等亞型,IIIa及IIIc型主要影響肝臟及肌肉,IIIb及IIId型通常只影響肝臟,其中IIIa及IIIb型較常見。

各型患者在嬰兒期可能出現低血糖、高血脂、肝指數上升等症狀;隨著年齡增長,病童一般都會出現肝腫大的問題,而在青春期時肝臟通常會回到正常大小,但有些患者可能進展為肝硬化甚至肝衰竭。由於肝臟的問題,病童的生長通常較慢,導致身高較同齡矮小;少數患者的肝臟可能形成良性腺瘤。

IIIa型患者可能出現肌肉病變,通常影響心肌和骨骼肌。此症對肌肉的侵犯程度因人而異,初期以肌無力表現,接著是輕微肌肉病變,可能在成年後愈來愈嚴重;有些IIIa型患者可能出現心肌病變。
發生率肝醣儲積症第三型在美國的發生率為1/100,000,在北非猶太人的發生率較高,約為1/5,400。IIIa型為最常見的亞型,IIIc及IIId型的表徵尚不明確,全球僅少數個案。病因學目前已知與肝醣儲積症第三型相關的基因為AGL,此基因位於人類第一對染色體短臂1p21位置,負責肝醣去支鏈酶 (glycogen debranching enzyme, GDE) 的製造,此酵素負責肝醣分解過程的去支鏈步驟,將肝醣構造分解成直鏈狀,再繼續分解為葡萄糖,提供身體所需能量。如果AGL基因的突變是導致肝醣去支鏈酶失去功能,患者會出現肝醣儲積症IIIa及IIIb型的症狀;如果基因的突變是使酵素功能降低,則臨床症狀為IIIc及IIId型。肝醣去支鏈酶功能異常的結果,便是使得結構異常的肝醣儲積在細胞中,引發相關症狀。遺傳模式肝醣儲積症第三型的遺傳模式為體染色體隱性遺傳,成對的兩個AGL基因副本皆須發生突變才會引發病症。患者的父母通常只有其中一個副本發生突變,為沒有症狀的帶因者,每胎則有1/4的機率罹患此症。臨床特徵主要病症
肝醣儲積症第三型主要影響患者的肝臟、心肌、骨骼肌。IIIa型以肝臟和肌肉病症為主,IIIb型則只損及肝臟。IIIa及IIIb型患者在小時後都會有明顯的肝臟病症,包括酮性低血糖症 (ketotic hypoglycemia)、肝腫大、肝轉胺酶 (hepatic transaminases) 升高、高血脂 (高三酸甘油酯血症hypertriglyceridemia),症狀表現可輕可重,可能導致嚴重低血糖,也可能僅是無症狀肝腫大。大部分患者到了青春期以後,肝轉胺酶升高和肝腫大的情況會改善,但仍有患者可能出現肝纖維化、肝硬化、肝癌等進行性肝臟病症。
其他病症
–心肌病變:大部分肝醣儲積症IIIa型病童可能出現肥厚性心肌症 (hypertrophic cardiomyopathy),多數患者不會有症狀,但仍可能進展為嚴重的心臟功能障礙、鬱血性心衰竭 (congestive heart failure),少數個案可能猝死。
–骨骼肌病變:骨骼肌病變的臨床表現主要為肌無力,通常對病童的影響不明顯,病症進展緩慢,至三、四十歲會愈趨嚴重。症狀通常先出現在兩側肢體近端肌肉 (proximal muscles),也可能影響小腿、腓骨肌群 (peroneal muscles)、手等遠端肌肉部位。
–生長發育:代謝控制的問題可能影響病童的生長發育,若代謝控制良好,可能趕上正常身高 (catch-up growth)。
–骨質疏鬆及骨質缺乏:和其他型肝醣儲積症患者一樣,肝醣儲積症第三型患者也可能有骨質疏鬆及骨質缺乏的問題,此症造成的肌無力、代謝異常及營養不良皆可能與骨質疏鬆有關。
–多囊性卵巢疾病 (polycystic ovary disease):可能發生,但生育能力不受影響。
診斷臨床症狀
依影響的組織及酵素缺損不同,分為四個亞型:
IIIa型 (約佔85%患者):肝臟及肌肉皆缺乏肝醣去支鏈酶。
IIIb型 (約佔15%患者):只有肝臟缺乏肝醣去支鏈酶。
IIIc型 (極罕見):僅缺乏葡萄糖苷酶 (glucosidase) 的去支鏈活性。
IIId型 (極罕見):僅缺乏轉位酶 (transferase) 的去支鏈活性。

IIIa及IIIb型的主要症狀:
-嬰幼兒及孩童:酮性低血糖症、肝腫大、高血脂、肝轉胺酶升高。罹病的寶寶可能在很小的時後肝腫大就明顯可察覺,臨床檢查會發現肝臟硬硬的且明顯變大,同時需以實驗室檢查來評估其他問題。IIIa型心肌病變的問題通常很少在一歲前出現;一歲之後肌肉酵素 (creatine kinase) 會上升,但病人不一定會出現肌無力的臨床症狀。
-青少年及成人:可能因肝臟逐漸纖維化、葡萄糖需求減少,肝臟症狀變得較不明顯,但少數患者可能會有肝硬化和肝腺瘤的問題。
-大部分IIIa型患者會有肥厚性心肌症,多數患者沒有症狀,但仍有少數患者會進展為嚴重的心臟功能障礙及鬱血性心衰竭,極少數個案可能猝死。肌肉病變以肌無力表現,病症進展緩慢,三、四十歲時症狀會變得明顯。
實驗室檢查
-空腹過久會出現酮性低血糖症 (ketotic hypoglycemia)。
-血清中
肌酸激酶 (creatine kinase, CK) 濃度上升。
三酸甘油酯 (triglycerides)、膽固醇 (cholesterol) 及肝轉胺酶 (liver transaminases) 濃度上升。
尿酸 (uric acid) 及乳酸 (lactic acid) 濃度通常正常。
-肌肉及肝臟切片可見去支鏈酶酵素活性下降。
-肝臟切片可見肝細胞因肝醣堆積而腫脹,及不等程度的纖維化。
-AGL基因檢測。
治療飲食治療
主要治療方式是透過高蛋白飲食 (high-protein diet) 進行代謝控制,並視需要補充生玉米粉 (cornstarch) 來維持血糖正常,避免肌餓導致低血糖,及因代謝控制不當導致血中膽固醇及三酸甘油酯濃度升高。由於患者體內糖質新生過程並未受損,蛋白質可作為能量來源,高蛋白飲食可預防身體在需要能量時分解內生性蛋白質,保護骨骼肌和心肌;若患者已出現骨骼肌及心肌病變,除了進行神經肌肉評估、物理治療、心臟科處置,透過高蛋白飲食控制並避免醣類攝取過量亦可改善相關症狀。良好的代謝控制可改善肌肉力量、降低酮症 (ketosis) 的發生,並增進骨礦物質化 (bone mineralization);補充維生素D及鈣質亦可促進骨礦物質化作用,預防骨質疏鬆。代謝控制需仰賴居家血糖及血酮監測,患者若有低血糖情形應有緊急處置方式;此外,可使用尿液試紙進行晨間尿酮測試,以確保夜間代謝控制得當;如有手術需求,患者需事先住院進行相關術前處置,整個過程需持續監控血糖及血酮。透過良好的飲食代謝控制,可減緩或避免大部分肝醣儲積症第三型的主要症狀,當血糖能維持在正常值,且避免血酮濃度升高,肝腫大的情況會改善,相關血液生化檢驗值亦可接近正常。

肝臟移植
患者亦可進行肝臟移植來預防低血糖,但IIIa型對心肌及骨骼肌的影響不會因肝臟移植而改善,且移植與肌肉病變及心肌病變的惡化相關,因此只有在患者出現嚴重肝硬化、肝功能障礙或肝癌時,才會建議進行肝臟移植。
追蹤及注意事項建議追蹤檢查項目
-例行監控血糖及血酮濃度。
-身高、體重:每年定期評估生長狀況。
-腹部超音波:每年定期追蹤肝臟大小,評估是否出現肝硬化及肝腺瘤。
-血液生化檢查:每年定期進行肝功能 (LFTs)、肌酸激酶 (CK)、血脂肪 (lipid profile) 等檢驗項目。
-心電圖 (electrocardiogram, ECG) 及心臟超音波 (echocardiogram):每年定期評估是否出現心律不整、心肌病變。
-其他:B型肝炎檢查、骨質密度檢查、遺傳諮詢。
注意事項
-避免醣分攝取過量。
-避免類固醇藥物:這類藥物會干擾葡萄糖的代謝及利用,長期使用類固醇也可能導致肌無力。
-避免補充生長激素:補充生長激素會干擾葡萄糖代謝、使酮症惡化,可能導致腺瘤形成。
-荷爾蒙避孕藥亦可能導致肝腺瘤形成,女性患者應謹慎使用。
-使用statins類降血脂藥物可能導致肌肉病症惡化,應謹慎使用,並監測肌酸激酶 (CK)。
-乙型交感神經受體阻斷劑 (beta-blocker) 可能誘發低血糖,應謹慎使用。
-如遇手術、麻醉等需長時間禁食的情況,需特別注意,避免患者處在低血糖的情況下。
相關資源財團法人罕見疾病基金會 www.tfrd.org.tw/tfrd/參考資料//ghr.nlm.nih.gov/condition/glycogen-storage-disease-type-iii
//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26372/
Kishnani PS et al. Glycogen Storage Disease Type III Diagnosis and Management Guidelines. Genetics in Medicine 2010; Vol. 12.