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肝醣儲積症第四型
Glycogen Storage Disease type IV, GSD IV
病因學:肝醣儲積症第四型(GSD IV),又稱安德森氏症(Andersen's Disease),乃是安德森先生於西元1956年第一次發表這種疾病,他描述︰這是一種由於肝臟儲積了異常的肝醣,進而產生的一種家族性遺傳的肝硬化疾病;布朗則在1966年證明了這種疾病,是來自於一種肝醣鍵結酵素(alpha-1,4-glucan branching enzyme; glycogen branching enzyme ,GBE)的缺乏。
此症一種體隱性遺傳的疾病,缺乏此酵素會產生許多缺少支鏈,呈長鏈狀,如類澱粉的肝醣沉積。但是這種異常的肝醣肝臟儲積後的病生理的機轉仍然不是很明瞭。
此症的致病基因,GBE1基因,位於染色體第三對短臂的第一區第四帶(3p14),有十六個外顯子,大小為116,000個鹼基對;是目前唯一已知的與肝醣儲積症第四型有關的基因。
遺傳模式:體染色體隱性遺傳
發生率:國內發生率未明。目前至少有3位個案被診斷。
臨床症狀:這個病的臨床症狀非常多樣化,最典型的一種,就是在兒童時期開始有肝臟的病灶,之後越來越嚴重,最後變成肝硬化。
肝醣儲積症第四型在臨床上的分類,主要基於發病的年紀、臨床的表現及其嚴重性,大致上可分為七種表現型。


1. 典型肝臟表現型(安德森氏症) (Classic hepatic form; Andersen disease ):為最常見的一種表現,臨床上常見為漸進式的肝脾腫大與肝門脈高壓,伴隨著腹水,最後在十八個月大的內便會出現肝衰竭的症狀。


2. 非漸進式肝臟表現型 (Non-progressive hepatic form):不會有肝硬化的症狀,且通常會存活到四十歲多歲,且隨著年紀上升,肝臟的大小會漸漸變小,且上升的肝功能指數(AST/ALT)會漸漸趨近正常值。


3. 周產致命神經肌肉型 (Fatal perinatal neuromuscular form):在一出生時就伴隨有嚴重的肌張力低下,肌肉萎縮,甚至有神經學的症狀,通常在新生兒時期便會死亡。


4. 廣泛重度致命型; 或稱重度多重系統新生兒型)(Generalized severe fatal form; severe multisystemic neonatal form)):會有胎兒水腫合併嚴重的多重器官受損。


5. 兒童合併肝肌病變型 (Childhood combined hepatic and myopathic form ):主要會影響到肌肉方面的病變,有時候會合併心肌病變;肝臟移植對於存活率的影響,在臨床上有程度不一的助益。


6. 成人神經肌肉合併肌病變型 (Adult neuromuscular with isolated myopathy form ):通常僅會在運動時展現出不耐性。


7. 成人葡萄糖多聚體症(Adult polyglucosan body disease ,APBD):一種晚發的神經病變型,會造成中樞與周邊的神經失調,且會伴隨運動神經元漸進破壞之臨床表徵,造成感覺喪失、排尿功能異常、失智,少部份甚至會在成人時期造成心肌病變。


診斷:1. 檢測鍵結酵素( branching enzyme )活性的缺失:

(1)在肝臟或心臟有表現型的小孩或新生兒型態者:可以取其白血球,肝細胞或著去培養纖皮膚維母細胞,以偵測活性

(2)在APBD或著肝臟的病灶表現輕微者:可分析其白血球酵素活性

(3)如果有肌病變的話,也可以取其骨骼肌細胞分析
在偵測鍵結酵素活性時,大多數的形態,我們都會看到活性偵測不到或著很微量的活性,但是在APBD病人身上,其活性不一定會有異常。

2. GBE1基因分析

(1)若是錯義突變(missense mutation):通常臨床症狀會比較輕微。

(2)而在比較嚴重的先天型,則常可以看到蛋白質的截短變異(truncation mutation)或著大斷的基因缺失。

3. 病理檢查
我們可以在受到影響的組織中,看到肝糖染色試驗(Periodic acid-Schiff; PAS)陽性,以及對於特殊糖化酵素具阻抗性的物質(diastase-resistant inclusions),或著像支鏈澱粉的東西。
治療:對於GSD IV在飲食並沒有特定的治療方式,飲食治療主要著重於維持正常的血糖濃度。唯一有效的治療方式只有肝臟移植,特別是對那些典型表現的病人(在臨床上以持續惡化的肝臟傷害表現)。這些病人如果沒有進行肝臟移植,由於嚴重且持續惡化的肝衰竭,通常平均壽命只有四到五歲。

一篇分析13位接受肝臟移植的病人的文章指出,預後與下列因素有關:

(1)支鏈澱粉是否有堆積在肝臟以外的組織:其中以堆積在心臟組織預後最不好,因為在這13個接受肝臟移植的病人中,有兩個死於心衰竭的病人,便是在心肌細胞發現支鏈澱粉儲積在心肌細胞中。

(2)在肝臟移植後,是否有微嵌合(microchimerism)的現象發生,也就是在不同的組織看到捐贈者的細胞;如果有此現象發生,將有助於將移植的正常細胞的正常酵素活性,有效的轉移到缺發此酵素的肝外細胞。
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4. Fernandes J. Saudubray JM, Berghe G, and Walter H. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment 4th eds. 2006