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低磷酸酯酶症
Hypophosphatasia
Hypophosphatasia
疾病別名: Deficiency of alkaline phosphatase, Phosphoethanolaminuri疾病簡介低磷酸酯酶症是一種影響骨骼及牙齒發育的遺傳性疾病。人體內骨骼形成的過程需經礦物質化作用 (mineralization)，此作用能確保骨骼達到足夠的硬度與堅韌程度，並使得牙齒能禁得起執行咀嚼和磨碾的工作。磷酸酯酶活性過低，會導致礦物質化作用異常，造成骨骼和牙齒形成的過程中某些礦物質 (如鈣和磷) 異常堆積。患者經檢驗可測得血清及骨質中的鹼性磷酸酶活性相當低。
低磷酸酯酶症中最嚴重的類型通常發生於胎兒及新生兒時期，此症使得患者骨骼變軟、強度變弱，導致與佝僂症類似之骨骼異常症狀。患者出生時通常四肢短、胸腔輪廓異常、頭骨質地柔軟；襁褓時期可能出現餵食困難、體重過輕、呼吸系統問題及高血鈣等併發症，高血鈣症會導致患孩復發性的嘔吐及腎臟方面問題，而這些併發症有時可能危及生命。
發生於兒童或成人期之低磷酸酯酶症通常症狀較輕微。兒童期發病者的初期特徵通常為乳牙過早喪失，患孩的身高可能較矮，並伴有O型腿 (bowed legs) 或X型腿 (knock knees)、手腕與足踝關節擴大，及頭骨輪廓異常等症狀。成人期發病者以骨軟化症 (osteomalacia) 表現，反覆性的足骨與股骨骨折常導致慢性疼痛，患者可能過早喪失恆齒，且關節疼痛及發炎的風險會提高。低磷酸酯酶症患者中症狀最輕者僅發生牙齒型低磷酸酯酶症的症狀，此類型患者通常牙齒發育異常、恆齒過早喪失，但不會出現與其他類型低磷酸酯酶症患者類似的骨骼異常。疾病發生率目前估計全世界每10萬個新生兒中，就有1個可能罹患嚴重型低磷酸酯酶症，發病於兒童期或成人期的輕微型低磷酸酯酶症，發生率則可能較高。世界各地均曾有此症之臨床案例報告，根據統計發現此症於白種人之發生率較高，尤其在加拿大某族群，嚴重型低磷酸酯酶症的發生率更高達1/2,500。致病機轉目前已知ALPL基因發生突變將導致低磷酸酯酶症。ALPL基因用以提供製造鹼性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密碼，此酵素是一種組織非特異性異構酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齒形成的過程中扮演必要角色。ALPL基因發生突變會導致鹼性磷酸酶構型異常，而無法有效地參與骨骼礦物質化的過程，鹼性磷酸酶的缺乏將導致數種由它加工處理的物質在體內異常增加，研究學者認為這些化合物之一的無機焦磷酸鹽 (inorganic pyrophosphate, PPi) 過高是導致患者骨骼系統礦物質化不良的主因。ALPL基因突變通常會使鹼性磷酸酶幾乎完全失去活性，而引發嚴重型的低磷酸酯酶症；其中某些突變點可能只造成鹼性磷酸酶活性降低，並未完全缺乏，因而以較輕微的臨床症狀表現。遺傳模式周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳；而症狀較輕微的類型，尤其是成人型及牙齒型低磷酸酯酶症，則依照ALPL基因突變可能為體染色體隱性或顯性遺傳，對TNSALP活性的影響也不同。如果家族中已找出致病基因，則可做為產前診斷的參考依據；若有周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症的再發風險，也可透過產前胎兒超音波診斷。
早發的嚴重型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳，第1對染色體中兩條染色體上的ALPL基因需同時發生突變才會致病，通常患者的父母為疾病帶因者，各帶一個突變的ALPL基因但不會顯現疾病症狀，其子女有25%的機率會因為遺傳到兩個突變基因而致病，50%的機率和父母一樣為帶有一個突變基因的帶因者，也有25%的機會兩條第1對染色體上的ALPL基因皆正常。此外，也曾有臨床案例報告描述偶發性突變的個案。
輕微型的低磷酸酯酶症則可能為體染色體隱性或顯性遺傳。若為顯性遺傳，兩條染色體上只要一條具有突變的基因就會致病，大部分的個案均是遺傳自父親或母親，將突變基因遺傳給下一代的機率是50%，目前尚未有偶發性突變的案例。臨床診斷低磷酸酯脢症是在血清及骨質中鹼性磷酸酶活性低的情況下，骨骼和牙齒形成過程中礦物質化作用發生缺陷所導致的疾病。雖然目前尚未針對低磷酸酯酶症建立常規的診斷標準，但各類型患者都會有以下共通特徵：
血清鹼性磷酸酶活性低下 (假性低磷酸酯酶症患者的血清鹼性磷酸酶活性則會是正常)。
具有一或二個ALPL基因致病突變。
臨床表現
低磷酸酯酶症的疾病特徵及症狀表現相當多樣化，從出生到成年都有可能發病，嚴重者可能導致死產 (因骨骼礦物質化不全)，症狀較輕者則可能以晚發型表現 (通常為下肢發生病理性骨折)。在臨床上，根據患者的發病年齡及症狀嚴重程度，將低磷酸酯酶症分為至少6種類型：
(1) 周產期致死型低磷酸酯酶症 [perinatal (lethal) hypophosphatasia]：此型患者通常於產前可由胎兒超音波檢查看出端倪，胎兒長骨彎曲合併軟骨骨刺 (osteochondral spurs) 及脛骨前凹陷 (pretibial dimpling)；新生兒可見胸腔狹小、身材矮小、四肢彎曲等症狀，也可能有槤枷胸 (flail chest)。此型低磷酸酯酶症可能導致死產，特徵為肺功能不全、呼吸困難 (respiratory insufficiency) 及高血鈣 (hypercalcemia)，有時會併發窒息或癲癇 (seizure)。
(2) 周產期良性低磷酸酯酶症 [perinatal (benign) hypophosphatasia]：此型患者於產前也可透過胎兒超音波檢查看出端倪，出生後可見骨骼方面症狀，可能慢慢進展為兒童期或成年期的症狀。
(3) 嬰兒型低磷酸酯酶症 [infantile hypophosphatasia]：出生時可能正常，而在六個月大前開始出現與嬰兒型佝僂症 (Infantile rickets) 類似的症狀，且血清中鹼性磷酸酶的活性持續低下。臨床表現包括生長遲緩、顱骨軟化 (craniotabes)、顱縫早閉 (craniosynostosis)、藍色鞏膜 (blue sclerae)、脊柱側彎 (scoliosis)、手腕與足踝變粗、長骨彎曲、韌帶鬆弛 (lax ligaments)、肌肉張力減退，及肋骨與軟骨連接處腫大突起 (costochondral enlargement) 等症狀，costochondral enlargement由於看起來像串珠的樣子，又稱為佝僂症串珠 (rachitic rosary)。滿周歲前有高血鈣 (hypercalcemia) 與高尿鈣 (hypercalciuria) 的情況。此型症狀的嚴重程度依肺功能不全及高血鈣併發症 (過敏、餵食困難、生長遲緩、肌肉張力減退、維生素B6依賴型癲癇) 的發生程度而異，長大一點可能出現腎臟方面的問題。然而，若有嬰兒型的臨床表現，但血清鹼性磷酸酶活性正常者，則歸類為假性低磷酸酯酶症 (pseudohypophosphatasia)。
(4) 兒童型低磷酸酯酶症 [childhood hypophosphatasia]：此型的症狀表現變異也很大，可能以低骨質密度 (bone mineral density, BMD) 或類似佝僂症的症狀表現。5歲前可能出現乳牙過早脫落的症狀，通常從門牙開始發生，也可能出現蛀牙及恆齒過早喪失等症狀；症狀較嚴重的患孩可能身材較矮，學步較晚，且步態搖擺 (waddling myopathic gait)。典型症狀為骨痛、關節痛及骨幹骨折 (diaphyseal fractures)、骨幹端骨折 (metaphyseal fractures) 等病理性骨折 (pathologic fractures)，骨幹端骨折好發於發育中的患孩，骺部骨折 (epiphyseal fractures) 也可能發生。放射科檢查雖可見囟門未合及頭骨骨縫較寬的現象，但礦物質化不全的骨骼易造成其過早癒合，因此顱縫早閉 (craniosynostosis) 及顱內高血壓將會是此型患者潛在的併發症。
(5) 成人型低磷酸酯酶症 [adult hypophosphatasia]：有些成人型低磷酸酯酶症患者可能在孩提時出現暫時性佝僂症 (transient rickets) 或乳牙過早喪失，但通常是在中年時才被確診。主要特徵為恆齒過早喪失及下肢的應力性骨折 (stress fractures) 或假性骨折 (pseudofractures)。患者會經常感覺腳痛，癒合緩慢的蹠骨應力性骨折 (metatarsal fractures) 也很常見，大腿及臀部疼痛可能為股骨假性骨折 (femoral pseudofractures, or Looser zones) 的徵兆。患者可能隨年齡增長出現軟骨鈣化 (chondrocalcinosis) 及骨關節病變 (hypertrophic osteoarthropathy)，而骨軟化症則可用以區別成人型低磷酸酯酶症及牙齒型低磷酸酯酶症。雖然曾有患者發生琺瑯質發育不全 (enamel hypoplasia) 及牙齒鬆動等症狀，但此型患者在青少年及成年時期少有特定的疾病特徵。
(6) 牙齒型低磷酸酯酶症 [odontohypophosphatasia]：特徵為乳齒過早剝落或嚴重的蛀牙，可獨立發生或與前述幾種類型的症狀合併發生。
各類型低磷酸酯酶症可能為體染色體隱性或顯性遺傳，而顯性遺傳模式疾病的臨床表現可能多變，同一家族中每位患者的症狀程度和發病年齡可能不一致 (Variable Expressivity)。
骨骼組織於生長板處出現與佝僂症類似的異常症狀，蝕骨細胞組織化學檢測顯示膜相關鹼性磷酸酶 (membrane-associated ALP) 缺乏，但蝕骨細胞與成骨細胞形狀正常。牙科組織學檢查可發現牙骨質減少，減少的程度隨疾病的嚴重程度而異。
放射線學癥候
不同發病年齡及類型的低磷酸酯酶症患者，其放射科檢查結果可能各異。周產期致死型低磷酸酯酶症患者透過X光檢查結果可清楚評估判斷，但症狀較輕微的個案由於X光檢查結果所顯現的徵候，通常非特定出現於低磷酸酯酶症，故需配合其他臨床表現、生化實驗檢測及其他放射科檢查結果來進行診斷。以下分述透過放射科檢查可見之癥候：
* 利用雙能量X光吸收骨質密度儀 (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA) 可檢測骨質缺乏症 (osteopenia)、骨質疏鬆症 (osteoporosis) 及各年齡是否有低骨骼礦物質含量的問題。骨骼礦物質含量會隨著年齡的增長而上升，青春期時可能好轉，而於中年時可能復發。
* 嬰兒型佝僂症：可檢測到骨化不良 (undermineralized bones)、寬骨縫 (widened- appearing sutures)、頭型寬短 (brachycephaly)、佝僂症串珠 (rachitic costochondral rib changes)、骨骺骨化不良 (poorly ossified epiphyses)、外張型 (喇叭型) 骨幹骺 (flared metaphyses，使手腕及足踝關節擴大) 及O型腿等症狀。
* 牙周齒槽骨喪失 (alveolar bone loss)：參考網頁－圖A，導致乳牙過早脫落。此症狀通常發生於前牙區，由中間的門齒首先脫落，但其他牙齒也可能受到影響而脫落。
* 骨幹骺病灶 (Focal bony defects of the metaphyses)：放射線透射病灶影像如舌頭樣 (參考網頁－圖B)，此症狀通常為兒童型低磷酸酯酶症所特有。
* 趾骨應力性骨折 (metatarsal stress fractures)：可見於兒童型及成年型低磷酸酯酶症。
* 骨軟化症合併側向假性骨折 (疏鬆帶)：參考網頁－圖C，見於成年型低磷酸酯酶症。
生化檢驗
* 血清鹼性磷酸酶 (ALP) 活性低 (所有類型的低磷酸酯酶症患者皆有此症狀)：
---檢驗之正常參考值依檢驗儀器、檢驗實驗室以及檢驗方法不同而異，個實驗室應根據年齡及性別設定檢驗參考值。
---測定TNSALP活性需要鋅離子與鎂離子，因此不可使用含EDTA的採血管。
---血清ALP活性在患者懷孕期間會暫時升高，罹患肝臟疾病、骨折急性期或手術期間，血清ALP活性也可能微幅上升，因此在診斷上有時需安排連續追蹤式的檢測。
---一般來說沒有必要做血清鹼性磷酸酶之骨骼異構脢活性的定量，但在患者合併肝臟疾病的情況下，檢測血清鹼性磷酸酶的活性可能得到偽陰性的結果。(骨骼異構酶為熱不穩定性；肝臟異構酶為熱穩定性)
* 尿液磷脂醯乙醇胺 (phosphoethanolamine, PEA) 濃度高：
---為低磷酸酯酶症患者第二常見的指標。
---由於其他代謝性骨疾也可能造成尿中PEA濃度升高，低磷酸酯酶症患者尿中的PEA濃度也可能正常，故此檢驗結果僅能用以支持低磷酸酯酶症之診斷。
---沒有症狀的低磷酸酯酶症帶因者也可能測得血清ALP活性降低及尿中PEA濃度升高。
* 血清磷酸吡哆醛 (pyridoxal 5'-phosphate, PLP) 濃度高：
---此維生素B6的生物活性代謝物可能是低磷酸酯酶症最敏感的偵測指標。
---若在PLP血清濃度分析進行的一週內曾補充維他命，檢驗結果可能為偽陽性。
* 血清中鈣、游離鈣、無機磷濃度正常：
---可用以和其他類型的佝僂症做鑑別診斷。
---血鈣濃度高或正常都有可能出現高尿鈣。
---雖然血中或尿中的無機磷濃度通常為正常，但某些患者此數值仍有可能升高，因此這個指標對診斷而言變異性太大。
* 血清中維生素D (25-hydroxy and 1,25-dihydroxy) 及副甲狀腺素 (nPTH) 濃度正常。
分子遺傳檢驗
* 特定突變點位分析 (Targeted mutation analysis)：檢測常見的ALPL基因突變點位。
---c.1559delT和c.979T>C好發於日本，可能導致嚴重型或輕微型低磷酸酯酶症。
---c.571G>A好發於歐洲，突變偵測率約30%，導致輕微型低磷酸酯酶症。
---c.1001G>A好發於加拿大，導致嚴重型低磷酸酯酶症。
---c.1133A>T好發於北美及歐洲，導致輕微型低磷酸酯酶症。
* ALPL基因序列分析 (Sequence analysis of ALPL genomic DNA)：可偵測無意義突變 (Nonsense mutations)、錯誤意義突變 (missense mutations)、基因接合處突變 (splice-site mutations)、小片段基因缺失或插入 (small deletions and insertions) 等。突變偵測率與種族、疾病類型 (嚴重程度) 及突變點位有關。
* 缺失∕重複分析 (Deletion/duplication analysis)：偵測包括外顯子 (exonic)、複合外顯子 (multiexonic) 及全基因 (whole-gene) 的缺失。
檢驗策略
* 確認診斷流程：
1. 根據疾病史、理學檢查及放射科檢查所得之結果做出懷疑與判斷。
2. 檢測血清鹼性磷酸酶活性。
3. 以偵測特定物質 (如血清PLP、尿液PEA濃度) 或ALPL基因分析來輔助確認診斷。
* 如果家族中已找到致病之基因突變，可進行帶因者檢測、產前遺傳診斷或胚胎著床前基因診斷 (preimplantation genetic diagnosis, PGD)。評估、治療與照護診斷評估
為了進一步了解疾病的嚴重程度 (疾病類型)，應進行下列項目之評估檢查：
* 腎功能評估：檢驗血中尿素氮 (Blood urea nitrogen, BUN) 及 血清肌酸酐 (Creatinine) 濃度。
* 檢測血清中鈣、磷、鎂的濃度。
* 佝僂症狀之評估：檢測血清中25(OH)與1,25(OH)2維生素D之濃度，及副甲狀腺素nPTH (parathyroid hormone, N-terminal part) 之濃度。
* 患病之嬰幼兒應進行肺功能評估，以鑑別周產期致死型或周產期良性低磷酸酯酶症，及促進預後。
* 罹患嬰兒型低磷酸酯酶症之幼童，應進行顱骨X光檢查，以評估是否有顱縫早閉的症狀。
症狀治療
各型之低磷酸酯酶症皆以症狀治療為主，盡可能降低疾病相關併發症的發生及其造成的傷害。
* 周產期致死型低磷酸酯酶症：以密切觀察追蹤病情而不採藥物和手術治療之預期性處置 (expectant management) 及家庭支持較為適當；另以基因檢測輔助確認診斷，說明疾病之再發風險，並可進一步應用於產前診斷。
* 嬰兒型低磷酸酯酶症：此型患孩之死亡率高，有半數患孩可能死於因肋骨礦物質化不全所導致的呼吸衰竭，因此治療上以呼吸治療 (respiratory support) 及針對高血鈣、高尿鈣 進行之治療為主，治療照護上也因高血鈣及高尿鈣症狀而更加複雜。補充維生素B6 (pyridoxine) 可有效治療此症所造成的癲癇，維生素B6的活化型式「磷酸吡哆醛 (Pyridoxal phosphate, PLP)」是人體內一種重要的輔酶，當中樞神經系統缺乏PLP，會減少神經傳導物質GABA的合成，而降低癲癇的閾值。顱縫早閉則並非每個嬰兒型低磷酸酯酶症患者都會發生，若有此症可由神經外科對可能產生的併發症進行監控，繼發之顱內高壓通常是評估是否進行手術治療之一項指標。
* 牙科照護：除非有特殊的醫療狀況，所有的患孩應於一歲起開始定期進行牙科的追蹤保健，來保護乳牙及恆齒，確保孩子能正常進食，維持營養的攝取。
* 非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 可有效治療骨關節炎 (osteoarthritis)。
* 對骨質變異所造成的疼痛 (bone pain) 及骨軟化症進行支持性的治療：可使用非類固醇抗發炎藥物，但為雙磷酸鹽類 (bisphosphonates) 治療之禁忌症。
* 假性骨折及壓力性骨折在預防照護上較為困難，內固定手術 (internal fixation) 是治療假性骨折及壓力性骨折最理想的整型外科治療方式；成年患者使用足部輔具可預防跗骨骨折及假性骨折。
預防性治療
建議應由熟悉低磷酸酯酶症的專科醫師定期追蹤照護：
* 主要症狀的預防：低衝擊性的肢體活動和運動可以增進骨質健康。
* 併發症的預防：成年患者補充鈣質並以維生素D治療，可能可以預防副甲狀腺機能亢進 (hyperparathyroidism)。
追蹤照護
* 患孩自一歲起，每年需至兒童牙科追蹤2次。
* 嬰兒型患孩需持續監控顱縫早閉繼發之顱內高壓。
禁忌用藥
* 雙磷酸鹽類藥物 (Bisphosphonates)：由於雙磷酸鹽的磷酸基與無機焦磷酸鹽 (PPi) 有相似的結構，因此理論上使用這類藥物對低磷酸酯酶症患者而言無疑是火上加油。
* 骨穩注射液 (Teriparatide)：此為治療骨質疏鬆之藥物。在大鼠的研究顯示，高劑量的情況下可能誘發骨肉瘤的生成，且會增加人體生成放射線誘發性骨肉瘤 (radiation-induced osteosarcoma) 的風險，因此為兒童型低磷酸酯酶症患孩之禁忌用藥。
* 過量服用維生素D：有高血鈣情形的低磷酸酯脢症患孩過量服用維生素D，將使高血鈣或高尿鈣的症狀惡化。
研究中的藥物：ENB-0040
ENB-0040是一種人工合成針對骨骼作用的人類重組組織非特異性鹼性磷酸酶融合蛋白 (human recombinant tissue nonspecific alkaline phosphatase fusion protein, human TSNALP)，可溶的human TSNALP會接在人類免疫球蛋白IgG的Fc部位，並與來自骨調素 (osteopontin) 及骨唾液酸蛋白 (bone sialoprotein) 上10個天門冬胺酸 (deca-aspartate, D10) 結合，骨調素與骨唾液酸蛋白都是作用於骨骼組織的蛋白質。由於ENB-0040對骨骼組織有高親合性 (研究顯示ENB-0040在骨骼中的半衰期比血清中多30%)，因此可以在對全身影響最小的情況下，於骨骼組織發揮其效用。目前將此酵素替代療法應用於治療低磷酸酯酶症患者的研究還在臨床試驗階段，以評估此藥物的治療效果及安全性。支持團體罕見疾病基金會：www.tfrd.org.tw/。參考資料1. Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov/condition/hypophosphatasia
2. GeneReviews: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/
3. ClinicalTrials.gov: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01203826?term=Hypophosphatasia&rank=3
4. Enobia: www.alexionstaging-soliris.com/fusion_protein.html
低磷酸酯酶症中最嚴重的類型通常發生於胎兒及新生兒時期，此症使得患者骨骼變軟、強度變弱，導致與佝僂症類似之骨骼異常症狀。患者出生時通常四肢短、胸腔輪廓異常、頭骨質地柔軟；襁褓時期可能出現餵食困難、體重過輕、呼吸系統問題及高血鈣等併發症，高血鈣症會導致患孩復發性的嘔吐及腎臟方面問題，而這些併發症有時可能危及生命。
發生於兒童或成人期之低磷酸酯酶症通常症狀較輕微。兒童期發病者的初期特徵通常為乳牙過早喪失，患孩的身高可能較矮，並伴有O型腿 (bowed legs) 或X型腿 (knock knees)、手腕與足踝關節擴大，及頭骨輪廓異常等症狀。成人期發病者以骨軟化症 (osteomalacia) 表現，反覆性的足骨與股骨骨折常導致慢性疼痛，患者可能過早喪失恆齒，且關節疼痛及發炎的風險會提高。低磷酸酯酶症患者中症狀最輕者僅發生牙齒型低磷酸酯酶症的症狀，此類型患者通常牙齒發育異常、恆齒過早喪失，但不會出現與其他類型低磷酸酯酶症患者類似的骨骼異常。疾病發生率目前估計全世界每10萬個新生兒中，就有1個可能罹患嚴重型低磷酸酯酶症，發病於兒童期或成人期的輕微型低磷酸酯酶症，發生率則可能較高。世界各地均曾有此症之臨床案例報告，根據統計發現此症於白種人之發生率較高，尤其在加拿大某族群，嚴重型低磷酸酯酶症的發生率更高達1/2,500。致病機轉目前已知ALPL基因發生突變將導致低磷酸酯酶症。ALPL基因用以提供製造鹼性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密碼，此酵素是一種組織非特異性異構酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齒形成的過程中扮演必要角色。ALPL基因發生突變會導致鹼性磷酸酶構型異常，而無法有效地參與骨骼礦物質化的過程，鹼性磷酸酶的缺乏將導致數種由它加工處理的物質在體內異常增加，研究學者認為這些化合物之一的無機焦磷酸鹽 (inorganic pyrophosphate, PPi) 過高是導致患者骨骼系統礦物質化不良的主因。ALPL基因突變通常會使鹼性磷酸酶幾乎完全失去活性，而引發嚴重型的低磷酸酯酶症；其中某些突變點可能只造成鹼性磷酸酶活性降低，並未完全缺乏，因而以較輕微的臨床症狀表現。遺傳模式周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳；而症狀較輕微的類型，尤其是成人型及牙齒型低磷酸酯酶症，則依照ALPL基因突變可能為體染色體隱性或顯性遺傳，對TNSALP活性的影響也不同。如果家族中已找出致病基因，則可做為產前診斷的參考依據；若有周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症的再發風險，也可透過產前胎兒超音波診斷。
早發的嚴重型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳，第1對染色體中兩條染色體上的ALPL基因需同時發生突變才會致病，通常患者的父母為疾病帶因者，各帶一個突變的ALPL基因但不會顯現疾病症狀，其子女有25%的機率會因為遺傳到兩個突變基因而致病，50%的機率和父母一樣為帶有一個突變基因的帶因者，也有25%的機會兩條第1對染色體上的ALPL基因皆正常。此外，也曾有臨床案例報告描述偶發性突變的個案。
輕微型的低磷酸酯酶症則可能為體染色體隱性或顯性遺傳。若為顯性遺傳，兩條染色體上只要一條具有突變的基因就會致病，大部分的個案均是遺傳自父親或母親，將突變基因遺傳給下一代的機率是50%，目前尚未有偶發性突變的案例。臨床診斷低磷酸酯脢症是在血清及骨質中鹼性磷酸酶活性低的情況下，骨骼和牙齒形成過程中礦物質化作用發生缺陷所導致的疾病。雖然目前尚未針對低磷酸酯酶症建立常規的診斷標準，但各類型患者都會有以下共通特徵：
血清鹼性磷酸酶活性低下 (假性低磷酸酯酶症患者的血清鹼性磷酸酶活性則會是正常)。
具有一或二個ALPL基因致病突變。
臨床表現
低磷酸酯酶症的疾病特徵及症狀表現相當多樣化，從出生到成年都有可能發病，嚴重者可能導致死產 (因骨骼礦物質化不全)，症狀較輕者則可能以晚發型表現 (通常為下肢發生病理性骨折)。在臨床上，根據患者的發病年齡及症狀嚴重程度，將低磷酸酯酶症分為至少6種類型：
(1) 周產期致死型低磷酸酯酶症 [perinatal (lethal) hypophosphatasia]：此型患者通常於產前可由胎兒超音波檢查看出端倪，胎兒長骨彎曲合併軟骨骨刺 (osteochondral spurs) 及脛骨前凹陷 (pretibial dimpling)；新生兒可見胸腔狹小、身材矮小、四肢彎曲等症狀，也可能有槤枷胸 (flail chest)。此型低磷酸酯酶症可能導致死產，特徵為肺功能不全、呼吸困難 (respiratory insufficiency) 及高血鈣 (hypercalcemia)，有時會併發窒息或癲癇 (seizure)。
(2) 周產期良性低磷酸酯酶症 [perinatal (benign) hypophosphatasia]：此型患者於產前也可透過胎兒超音波檢查看出端倪，出生後可見骨骼方面症狀，可能慢慢進展為兒童期或成年期的症狀。
(3) 嬰兒型低磷酸酯酶症 [infantile hypophosphatasia]：出生時可能正常，而在六個月大前開始出現與嬰兒型佝僂症 (Infantile rickets) 類似的症狀，且血清中鹼性磷酸酶的活性持續低下。臨床表現包括生長遲緩、顱骨軟化 (craniotabes)、顱縫早閉 (craniosynostosis)、藍色鞏膜 (blue sclerae)、脊柱側彎 (scoliosis)、手腕與足踝變粗、長骨彎曲、韌帶鬆弛 (lax ligaments)、肌肉張力減退，及肋骨與軟骨連接處腫大突起 (costochondral enlargement) 等症狀，costochondral enlargement由於看起來像串珠的樣子，又稱為佝僂症串珠 (rachitic rosary)。滿周歲前有高血鈣 (hypercalcemia) 與高尿鈣 (hypercalciuria) 的情況。此型症狀的嚴重程度依肺功能不全及高血鈣併發症 (過敏、餵食困難、生長遲緩、肌肉張力減退、維生素B6依賴型癲癇) 的發生程度而異，長大一點可能出現腎臟方面的問題。然而，若有嬰兒型的臨床表現，但血清鹼性磷酸酶活性正常者，則歸類為假性低磷酸酯酶症 (pseudohypophosphatasia)。
(4) 兒童型低磷酸酯酶症 [childhood hypophosphatasia]：此型的症狀表現變異也很大，可能以低骨質密度 (bone mineral density, BMD) 或類似佝僂症的症狀表現。5歲前可能出現乳牙過早脫落的症狀，通常從門牙開始發生，也可能出現蛀牙及恆齒過早喪失等症狀；症狀較嚴重的患孩可能身材較矮，學步較晚，且步態搖擺 (waddling myopathic gait)。典型症狀為骨痛、關節痛及骨幹骨折 (diaphyseal fractures)、骨幹端骨折 (metaphyseal fractures) 等病理性骨折 (pathologic fractures)，骨幹端骨折好發於發育中的患孩，骺部骨折 (epiphyseal fractures) 也可能發生。放射科檢查雖可見囟門未合及頭骨骨縫較寬的現象，但礦物質化不全的骨骼易造成其過早癒合，因此顱縫早閉 (craniosynostosis) 及顱內高血壓將會是此型患者潛在的併發症。
(5) 成人型低磷酸酯酶症 [adult hypophosphatasia]：有些成人型低磷酸酯酶症患者可能在孩提時出現暫時性佝僂症 (transient rickets) 或乳牙過早喪失，但通常是在中年時才被確診。主要特徵為恆齒過早喪失及下肢的應力性骨折 (stress fractures) 或假性骨折 (pseudofractures)。患者會經常感覺腳痛，癒合緩慢的蹠骨應力性骨折 (metatarsal fractures) 也很常見，大腿及臀部疼痛可能為股骨假性骨折 (femoral pseudofractures, or Looser zones) 的徵兆。患者可能隨年齡增長出現軟骨鈣化 (chondrocalcinosis) 及骨關節病變 (hypertrophic osteoarthropathy)，而骨軟化症則可用以區別成人型低磷酸酯酶症及牙齒型低磷酸酯酶症。雖然曾有患者發生琺瑯質發育不全 (enamel hypoplasia) 及牙齒鬆動等症狀，但此型患者在青少年及成年時期少有特定的疾病特徵。
(6) 牙齒型低磷酸酯酶症 [odontohypophosphatasia]：特徵為乳齒過早剝落或嚴重的蛀牙，可獨立發生或與前述幾種類型的症狀合併發生。
各類型低磷酸酯酶症可能為體染色體隱性或顯性遺傳，而顯性遺傳模式疾病的臨床表現可能多變，同一家族中每位患者的症狀程度和發病年齡可能不一致 (Variable Expressivity)。
表1、各型低磷酸酯脢症臨床特徵統整
組織學評估| 疾病類型 | 遺傳模式 | 主要特徵 | 牙科特徵 | 診斷方法 |
| 周產期 致死型 | 體染色體隱性遺傳 | 骨骼礦物質化不足、軟骨骨刺 | 無 | 放射科檢查、胎兒超音波檢查 |
| 周產期 良性 | 體染色體隱性 或 顯性遺傳 | 長骨彎曲、病程症狀較輕微 | ± | 胎兒超音波檢查、病程評估診斷 |
| 嬰兒型 | 體染色體隱性遺傳 | 顱骨縫早期癒合、骨骼礦物質化不足、佝僂症串珠、高尿鈣 | 乳牙過早脫落 | 病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 (少數血清ALP活性正常之個案被稱為假性低磷酸酯脢症) |
| 兒童型 | 體染色體隱性 或 顯性遺傳 | 身材矮小、骨骼變形、骨痛、骨折 | 乳牙過早脫落 (門牙) | 病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 |
| 成人型 | 體染色體隱性 或 顯性遺傳 | 趾骨/脛骨壓力性骨折、軟骨鈣化 | ± | 病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 |
| 牙齒型 | 體染色體隱性 或 顯性遺傳 | 牙周齒槽骨喪失 | (門牙) 脫落、蛀牙 | 病程評估診斷、牙科環口放射線影像檢查 (dental panorex)、實驗室生化檢查 |
骨骼組織於生長板處出現與佝僂症類似的異常症狀，蝕骨細胞組織化學檢測顯示膜相關鹼性磷酸酶 (membrane-associated ALP) 缺乏，但蝕骨細胞與成骨細胞形狀正常。牙科組織學檢查可發現牙骨質減少，減少的程度隨疾病的嚴重程度而異。
放射線學癥候
不同發病年齡及類型的低磷酸酯酶症患者，其放射科檢查結果可能各異。周產期致死型低磷酸酯酶症患者透過X光檢查結果可清楚評估判斷，但症狀較輕微的個案由於X光檢查結果所顯現的徵候，通常非特定出現於低磷酸酯酶症，故需配合其他臨床表現、生化實驗檢測及其他放射科檢查結果來進行診斷。以下分述透過放射科檢查可見之癥候：
* 利用雙能量X光吸收骨質密度儀 (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA) 可檢測骨質缺乏症 (osteopenia)、骨質疏鬆症 (osteoporosis) 及各年齡是否有低骨骼礦物質含量的問題。骨骼礦物質含量會隨著年齡的增長而上升，青春期時可能好轉，而於中年時可能復發。
* 嬰兒型佝僂症：可檢測到骨化不良 (undermineralized bones)、寬骨縫 (widened- appearing sutures)、頭型寬短 (brachycephaly)、佝僂症串珠 (rachitic costochondral rib changes)、骨骺骨化不良 (poorly ossified epiphyses)、外張型 (喇叭型) 骨幹骺 (flared metaphyses，使手腕及足踝關節擴大) 及O型腿等症狀。
* 牙周齒槽骨喪失 (alveolar bone loss)：參考網頁－圖A，導致乳牙過早脫落。此症狀通常發生於前牙區，由中間的門齒首先脫落，但其他牙齒也可能受到影響而脫落。
* 骨幹骺病灶 (Focal bony defects of the metaphyses)：放射線透射病灶影像如舌頭樣 (參考網頁－圖B)，此症狀通常為兒童型低磷酸酯酶症所特有。
* 趾骨應力性骨折 (metatarsal stress fractures)：可見於兒童型及成年型低磷酸酯酶症。
* 骨軟化症合併側向假性骨折 (疏鬆帶)：參考網頁－圖C，見於成年型低磷酸酯酶症。
生化檢驗
* 血清鹼性磷酸酶 (ALP) 活性低 (所有類型的低磷酸酯酶症患者皆有此症狀)：
---檢驗之正常參考值依檢驗儀器、檢驗實驗室以及檢驗方法不同而異，個實驗室應根據年齡及性別設定檢驗參考值。
---測定TNSALP活性需要鋅離子與鎂離子，因此不可使用含EDTA的採血管。
---血清ALP活性在患者懷孕期間會暫時升高，罹患肝臟疾病、骨折急性期或手術期間，血清ALP活性也可能微幅上升，因此在診斷上有時需安排連續追蹤式的檢測。
---一般來說沒有必要做血清鹼性磷酸酶之骨骼異構脢活性的定量，但在患者合併肝臟疾病的情況下，檢測血清鹼性磷酸酶的活性可能得到偽陰性的結果。(骨骼異構酶為熱不穩定性；肝臟異構酶為熱穩定性)
* 尿液磷脂醯乙醇胺 (phosphoethanolamine, PEA) 濃度高：
---為低磷酸酯酶症患者第二常見的指標。
---由於其他代謝性骨疾也可能造成尿中PEA濃度升高，低磷酸酯酶症患者尿中的PEA濃度也可能正常，故此檢驗結果僅能用以支持低磷酸酯酶症之診斷。
---沒有症狀的低磷酸酯酶症帶因者也可能測得血清ALP活性降低及尿中PEA濃度升高。
* 血清磷酸吡哆醛 (pyridoxal 5'-phosphate, PLP) 濃度高：
---此維生素B6的生物活性代謝物可能是低磷酸酯酶症最敏感的偵測指標。
---若在PLP血清濃度分析進行的一週內曾補充維他命，檢驗結果可能為偽陽性。
* 血清中鈣、游離鈣、無機磷濃度正常：
---可用以和其他類型的佝僂症做鑑別診斷。
---血鈣濃度高或正常都有可能出現高尿鈣。
---雖然血中或尿中的無機磷濃度通常為正常，但某些患者此數值仍有可能升高，因此這個指標對診斷而言變異性太大。
* 血清中維生素D (25-hydroxy and 1,25-dihydroxy) 及副甲狀腺素 (nPTH) 濃度正常。
分子遺傳檢驗
* 特定突變點位分析 (Targeted mutation analysis)：檢測常見的ALPL基因突變點位。
---c.1559delT和c.979T>C好發於日本，可能導致嚴重型或輕微型低磷酸酯酶症。
---c.571G>A好發於歐洲，突變偵測率約30%，導致輕微型低磷酸酯酶症。
---c.1001G>A好發於加拿大，導致嚴重型低磷酸酯酶症。
---c.1133A>T好發於北美及歐洲，導致輕微型低磷酸酯酶症。
* ALPL基因序列分析 (Sequence analysis of ALPL genomic DNA)：可偵測無意義突變 (Nonsense mutations)、錯誤意義突變 (missense mutations)、基因接合處突變 (splice-site mutations)、小片段基因缺失或插入 (small deletions and insertions) 等。突變偵測率與種族、疾病類型 (嚴重程度) 及突變點位有關。
* 缺失∕重複分析 (Deletion/duplication analysis)：偵測包括外顯子 (exonic)、複合外顯子 (multiexonic) 及全基因 (whole-gene) 的缺失。
檢驗策略
* 確認診斷流程：
1. 根據疾病史、理學檢查及放射科檢查所得之結果做出懷疑與判斷。
2. 檢測血清鹼性磷酸酶活性。
3. 以偵測特定物質 (如血清PLP、尿液PEA濃度) 或ALPL基因分析來輔助確認診斷。
* 如果家族中已找到致病之基因突變，可進行帶因者檢測、產前遺傳診斷或胚胎著床前基因診斷 (preimplantation genetic diagnosis, PGD)。評估、治療與照護診斷評估
為了進一步了解疾病的嚴重程度 (疾病類型)，應進行下列項目之評估檢查：
* 腎功能評估：檢驗血中尿素氮 (Blood urea nitrogen, BUN) 及 血清肌酸酐 (Creatinine) 濃度。
* 檢測血清中鈣、磷、鎂的濃度。
* 佝僂症狀之評估：檢測血清中25(OH)與1,25(OH)2維生素D之濃度，及副甲狀腺素nPTH (parathyroid hormone, N-terminal part) 之濃度。
* 患病之嬰幼兒應進行肺功能評估，以鑑別周產期致死型或周產期良性低磷酸酯酶症，及促進預後。
* 罹患嬰兒型低磷酸酯酶症之幼童，應進行顱骨X光檢查，以評估是否有顱縫早閉的症狀。
症狀治療
各型之低磷酸酯酶症皆以症狀治療為主，盡可能降低疾病相關併發症的發生及其造成的傷害。
* 周產期致死型低磷酸酯酶症：以密切觀察追蹤病情而不採藥物和手術治療之預期性處置 (expectant management) 及家庭支持較為適當；另以基因檢測輔助確認診斷，說明疾病之再發風險，並可進一步應用於產前診斷。
* 嬰兒型低磷酸酯酶症：此型患孩之死亡率高，有半數患孩可能死於因肋骨礦物質化不全所導致的呼吸衰竭，因此治療上以呼吸治療 (respiratory support) 及針對高血鈣、高尿鈣 進行之治療為主，治療照護上也因高血鈣及高尿鈣症狀而更加複雜。補充維生素B6 (pyridoxine) 可有效治療此症所造成的癲癇，維生素B6的活化型式「磷酸吡哆醛 (Pyridoxal phosphate, PLP)」是人體內一種重要的輔酶，當中樞神經系統缺乏PLP，會減少神經傳導物質GABA的合成，而降低癲癇的閾值。顱縫早閉則並非每個嬰兒型低磷酸酯酶症患者都會發生，若有此症可由神經外科對可能產生的併發症進行監控，繼發之顱內高壓通常是評估是否進行手術治療之一項指標。
* 牙科照護：除非有特殊的醫療狀況，所有的患孩應於一歲起開始定期進行牙科的追蹤保健，來保護乳牙及恆齒，確保孩子能正常進食，維持營養的攝取。
* 非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 可有效治療骨關節炎 (osteoarthritis)。
* 對骨質變異所造成的疼痛 (bone pain) 及骨軟化症進行支持性的治療：可使用非類固醇抗發炎藥物，但為雙磷酸鹽類 (bisphosphonates) 治療之禁忌症。
* 假性骨折及壓力性骨折在預防照護上較為困難，內固定手術 (internal fixation) 是治療假性骨折及壓力性骨折最理想的整型外科治療方式；成年患者使用足部輔具可預防跗骨骨折及假性骨折。
預防性治療
建議應由熟悉低磷酸酯酶症的專科醫師定期追蹤照護：
* 主要症狀的預防：低衝擊性的肢體活動和運動可以增進骨質健康。
* 併發症的預防：成年患者補充鈣質並以維生素D治療，可能可以預防副甲狀腺機能亢進 (hyperparathyroidism)。
追蹤照護
* 患孩自一歲起，每年需至兒童牙科追蹤2次。
* 嬰兒型患孩需持續監控顱縫早閉繼發之顱內高壓。
禁忌用藥
* 雙磷酸鹽類藥物 (Bisphosphonates)：由於雙磷酸鹽的磷酸基與無機焦磷酸鹽 (PPi) 有相似的結構，因此理論上使用這類藥物對低磷酸酯酶症患者而言無疑是火上加油。
* 骨穩注射液 (Teriparatide)：此為治療骨質疏鬆之藥物。在大鼠的研究顯示，高劑量的情況下可能誘發骨肉瘤的生成，且會增加人體生成放射線誘發性骨肉瘤 (radiation-induced osteosarcoma) 的風險，因此為兒童型低磷酸酯酶症患孩之禁忌用藥。
* 過量服用維生素D：有高血鈣情形的低磷酸酯脢症患孩過量服用維生素D，將使高血鈣或高尿鈣的症狀惡化。
研究中的藥物：ENB-0040
ENB-0040是一種人工合成針對骨骼作用的人類重組組織非特異性鹼性磷酸酶融合蛋白 (human recombinant tissue nonspecific alkaline phosphatase fusion protein, human TSNALP)，可溶的human TSNALP會接在人類免疫球蛋白IgG的Fc部位，並與來自骨調素 (osteopontin) 及骨唾液酸蛋白 (bone sialoprotein) 上10個天門冬胺酸 (deca-aspartate, D10) 結合，骨調素與骨唾液酸蛋白都是作用於骨骼組織的蛋白質。由於ENB-0040對骨骼組織有高親合性 (研究顯示ENB-0040在骨骼中的半衰期比血清中多30%)，因此可以在對全身影響最小的情況下，於骨骼組織發揮其效用。目前將此酵素替代療法應用於治療低磷酸酯酶症患者的研究還在臨床試驗階段，以評估此藥物的治療效果及安全性。支持團體罕見疾病基金會：www.tfrd.org.tw/。參考資料1. Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov/condition/hypophosphatasia
2. GeneReviews: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/
3. ClinicalTrials.gov: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01203826?term=Hypophosphatasia&rank=3
4. Enobia: www.alexionstaging-soliris.com/fusion_protein.html