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乙醯穀胺酸合成酶缺乏症
Nitroactylglutamate Synthetase (NAGS) Deficiency
Nitroactylglutamate Synthetase (NAGS) Deficiency
病因學:N-乙醯穀胺酸合成酶缺乏症是尿素循環代謝異常的其中一種,這些疾病是由於酵素缺乏而造成高血氨的問題發生。N-乙醯穀胺酸合成酶(N-acetylglutamate syntheyases; NAGS)表現於肝臟,參與乙醯輔酶A(Acetyl-coenzyme A)和穀胺酸(Glutamate)轉變為N-乙醯穀胺酸(N-acetylglutamate; NAG)和CoA之作用。NAG擔任催化胺基甲醯基磷酸酶(Catbamylphosphate ayntheses; CPS)的任務,將CPS活化。因此,NAG與CPS間結合的情況決定CPS的活性。NAGS缺乏使得NAG合成不足,影響氨無法進入尿素循環代謝,導致丙胺酸(Alanine)、穀胺醯胺酸(Gultamine)、穀胺酸(Gultamate)及氨的堆積。若無進行治療,病情會逐漸嚴重。
氮大部分來自於蛋白質與胺基酸代謝,而尿素循環是體內移除氮的主要路徑。尿素循環主要在肝臟中表現,其反應有部分是在粒線體,有一部分是在細胞質裡面,能夠把有毒物質(血氨),轉成較無毒物質(尿素),然後由小便中排出。粒線體的代謝障礙可能影響尿素生成,導致高血氨症。總體而言,尿素循環是受到NAG合成速度的調控,此酵素催化劑(NAG)開啟氨進入尿素循環。發生率:尿素循環代謝異常疾病的整體發生率約為1/20,000。尿素循環代謝障礙疾病在台灣的發生率目前尚不明確,推估我國發生率可能約在1/50,000,但由於疾病診斷不易且死亡率高,應該還有個案沒有得到適當的診斷。遺傳模式:乙醯穀胺酸合成酶缺乏症為位於第17對長臂(17q21.31)染色體NAG基因突變所導致。此疾病為體染色體隱性遺傳疾病,表示父母親為各帶一個突變的基因,為沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀:尿素循環中的酵素缺失都可能導致高血氨,在表現、診斷及治療上都有不同。當出現下列症狀時,表示身體可能處於高血氨的狀態:厭食、易怒、呼吸急促、昏睡、嘔吐、定向障礙(disorientation)、疲倦、昏迷、腦水腫等,若未接受適當治療,將可能導致死亡。
症狀與嚴重程度一個人的情況而不同。一般而言可能會出現高血氨及生長遲緩。若因高血氨導致腦水腫,可能造成視神經乳頭水腫(papilledema)及顱內壓增加。
肺臟方面,可能會有呼吸急促或過強的情形,晚期也許會呼吸暫停或衰竭。肝臟方面可能發生中度肝腫大現象。神經方面,可能會有協調不佳、交替運動障礙(dysdiadocokinesia)、張力過低或過強、運動失調、顫抖、抽筋、昏睡。併發症主要為神經病變,包括智力障礙、及性高血氨、昏迷甚或死亡。診斷:新生兒患者可能會有極高的血氨值,亦可能由於其他指標的數值升高才會察覺高血氨。此外可抽血檢驗血中氨基酸的數值;丙胺酸(alanine)及穀胺醯胺酸(glutamine)值會上升。患者的尿液有機酸檢查,及尿中乳清酸(orotic acid)濃度通常正常,可藉以與有相似症狀,及高血氨現象的有機酸代謝異常疾病作一遍別診斷。
確認診斷的方式為抽血進行NAGS基因檢測。肝臟切片進行酵素活性檢測的方式已很少使用。而當懷疑患者發生腦水腫時,可進行腦部影像分析來確認。治療:目前有一降血氨藥(Carbaglu; Carglumic acid),為Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 (CPS1)酵素的活化劑(activator),目前歐盟及美國FDA已核准使用在NAGS缺乏症的患者使用,以降低血氨值。此外,急性發作時,須格外注意到熱量、蛋白質及水分的供給充足,避免顱內壓的升高發生,當無法以藥物降低過高的血氨時,則需考慮進行血液透析。
在長期的治療上,患者須限制蛋白質的攝取(低蛋白飲食),使用特殊奶粉補充生長發育所需,並使用特殊藥物以幫助血氨的排出,此外需定期返診,監測血氨等數值,評估生長發育情形。平時亦應避免感染,以防高血氨的問題發生。預後:患者的預後和年齡及診斷時的病況有相關。在新生兒時期就有症狀的患者,其預後是較差的,治療後多數患者人會有一些明顯的併發症。有些患者可以考慮接受肝臟移植,以提供較好的預後情況。
氮大部分來自於蛋白質與胺基酸代謝,而尿素循環是體內移除氮的主要路徑。尿素循環主要在肝臟中表現,其反應有部分是在粒線體,有一部分是在細胞質裡面,能夠把有毒物質(血氨),轉成較無毒物質(尿素),然後由小便中排出。粒線體的代謝障礙可能影響尿素生成,導致高血氨症。總體而言,尿素循環是受到NAG合成速度的調控,此酵素催化劑(NAG)開啟氨進入尿素循環。發生率:尿素循環代謝異常疾病的整體發生率約為1/20,000。尿素循環代謝障礙疾病在台灣的發生率目前尚不明確,推估我國發生率可能約在1/50,000,但由於疾病診斷不易且死亡率高,應該還有個案沒有得到適當的診斷。遺傳模式:乙醯穀胺酸合成酶缺乏症為位於第17對長臂(17q21.31)染色體NAG基因突變所導致。此疾病為體染色體隱性遺傳疾病,表示父母親為各帶一個突變的基因,為沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀:尿素循環中的酵素缺失都可能導致高血氨,在表現、診斷及治療上都有不同。當出現下列症狀時,表示身體可能處於高血氨的狀態:厭食、易怒、呼吸急促、昏睡、嘔吐、定向障礙(disorientation)、疲倦、昏迷、腦水腫等,若未接受適當治療,將可能導致死亡。
症狀與嚴重程度一個人的情況而不同。一般而言可能會出現高血氨及生長遲緩。若因高血氨導致腦水腫,可能造成視神經乳頭水腫(papilledema)及顱內壓增加。
肺臟方面,可能會有呼吸急促或過強的情形,晚期也許會呼吸暫停或衰竭。肝臟方面可能發生中度肝腫大現象。神經方面,可能會有協調不佳、交替運動障礙(dysdiadocokinesia)、張力過低或過強、運動失調、顫抖、抽筋、昏睡。併發症主要為神經病變,包括智力障礙、及性高血氨、昏迷甚或死亡。診斷:新生兒患者可能會有極高的血氨值,亦可能由於其他指標的數值升高才會察覺高血氨。此外可抽血檢驗血中氨基酸的數值;丙胺酸(alanine)及穀胺醯胺酸(glutamine)值會上升。患者的尿液有機酸檢查,及尿中乳清酸(orotic acid)濃度通常正常,可藉以與有相似症狀,及高血氨現象的有機酸代謝異常疾病作一遍別診斷。
確認診斷的方式為抽血進行NAGS基因檢測。肝臟切片進行酵素活性檢測的方式已很少使用。而當懷疑患者發生腦水腫時,可進行腦部影像分析來確認。治療:目前有一降血氨藥(Carbaglu; Carglumic acid),為Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 (CPS1)酵素的活化劑(activator),目前歐盟及美國FDA已核准使用在NAGS缺乏症的患者使用,以降低血氨值。此外,急性發作時,須格外注意到熱量、蛋白質及水分的供給充足,避免顱內壓的升高發生,當無法以藥物降低過高的血氨時,則需考慮進行血液透析。
在長期的治療上,患者須限制蛋白質的攝取(低蛋白飲食),使用特殊奶粉補充生長發育所需,並使用特殊藥物以幫助血氨的排出,此外需定期返診,監測血氨等數值,評估生長發育情形。平時亦應避免感染,以防高血氨的問題發生。預後:患者的預後和年齡及診斷時的病況有相關。在新生兒時期就有症狀的患者,其預後是較差的,治療後多數患者人會有一些明顯的併發症。有些患者可以考慮接受肝臟移植,以提供較好的預後情況。