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成骨不全症
Osteogenesis Imperfecta
病因學: 成骨不全症(Osteogenesis Imperfecta; OI),是一種罕見的遺傳疾病,其特徵為患者的骨骼強度耐受力變差、骨質脆弱而常發生骨折。大約有90%的患者,其致病原因為形成第一型膠原纖維(collagen type I)相關的基因COL1A1和COL1A2產生突變而引起。
第一型膠原纖維為形成骨骼的重要蛋白,由三條多胜肽(polypeptides)鏈所組成,其中包含兩條α1(其基因為COL1A1)和一條α2(其基因為COL1A2)多胜肽鏈,這三條多胜肽鏈上富含有甘胺酸,甘胺酸可提供結構穩定所需的氫鍵,而使之形成緊密的三股螺旋結構。若COL1A1和COL1A2產生基因突變,可能會提早形成終止密碼(premature stop codon)而影響膠原纖維的產量(例如第一型OI患者);或因突變造成原為甘胺酸位置之鹼基產生置換(glycine substitutions),由於甘胺酸為膠原纖維之結構穩定所必須,所以任何一個甘胺酸被置換後,皆會使膠原纖維的結構產生異常,其影響的程度依突變位置而有所不同(如:第二、三、四型的OI)。

傳統上,成骨不全症可分為四型,但是近年的研究顯示,依患者的臨床症狀和基因上的發現,目前可將成骨不全症分為七型。在第五型和第六型患者之COL1A1和COL1A2基因上找不到突變、第一型膠原纖維也沒有異常,致病的基因目前仍未知;而第七型患者導因於CRTAP (cartilage-associated protein)基因的突變,CRTAP與膠原纖維的後修飾(post-translation)有關;第八型則與LEPRE基因的突變有關。
發生率 :男性與女性受侵犯的機率大約相同,統計上約為1/20,000~1/30,000。遺傳模式:不同類型的成骨不全症有不同的遺傳模式,第一、三、四、五型為體色體顯性遺傳;第二型大多為顯性遺傳,但也有一些隱性遺傳的案例;第六、七、八型為體色體隱性遺傳。若為顯性遺傳的類型,患者下一代的罹病率為50%,正常的機率為50%;若為隱性遺傳類型,患者下一代的罹病率為25%,另外50%為不具症狀的帶因者,25%的機率為正常人。若已找到患者的突變基因,可依此做為產前診斷的依據。臨床表徵:患者的智力通常為正常,只有第一型OI的基因型(genotype)與表現型(phenotype)具有相關性,其他類型則較無關聯。因此,在同一家族中的患者,可能出現較一致的外觀與臨床表現,也可能出現不同的臨床症狀。以下為各型OI之分類整理:
分型嚴重程度臨床症狀相關的異常基因遺傳模式
第一型輕度身高:正常或較為矮小。
藍鞏膜。
沒有牙本質形成不全屬Ia型、 有牙本質形成不全屬Ib型。
幼兒學步期:可能造成長骨的骨折。
快速生長期:有脊椎壓迫性骨折的危險性。
聽力障礙。
COL1A1基因提
早形成終止密碼
(premature stop
codon)
染色體顯
性遺傳
第二型胎兒期即致死在胎兒時期與出生時,
會發生長骨與肋骨多處骨折。
骨頭短且寬,且骨質密度低。
深藍或灰鞏膜,但也可能為正常。
肋骨斷裂造成的肺功能不良
常為致死的原因。
COL1A1和
COL1A2基因上
原為甘胺酸位置
之鹼基產生置換
(glycine substitutions)
染色體顯
性遺傳造
,少部份
為體染色
體隱性遺
傳。
第三型重度的肢體變形身材矮小(90-120 cm)。
三角臉。
重度的脊椎側彎。
灰或藍鞏膜。
嚴重的牙本質形成不全
(dentinogenesis imperfecta; DI)。
長骨易產生變形,且出生時易骨折。
四肢與脊柱產生變形而影響呼吸功能,
常因此危及生命。
COL1A1和
COL1A2基因上
原為甘胺酸位置
之鹼基產生置換
(glycine substitutions)
染色體顯
性遺傳
第四型中度的肢體變形疾病的表現程度介於第一型與 第三型之間。
輕度到中度的脊柱側彎。
輕度到中度的肢體變形。
藍、灰或白鞏膜皆可能發生。
沒有牙本質形成不全屬IVa型、 有牙本質形成不全屬IVb型。
平均身高矮小。
有些患者會有聽力障礙。
COL1A1和
COL1A2基因上
原為甘胺酸位置
之鹼基產生置換
(glycine substitutions)
染色體顯
性遺傳
第五型中度的肢體變形目前約有4-5%的患者為此型。
中重度的骨質脆弱。
輕度到中度的身材矮小。
形成肥厚性的骨痂。
X光片可觀察到骨間膜的礦化。
橈骨前端易位。
骨板呈現篩網狀,
是第一型和第四型患者所沒有的。
沒有藍鞏膜與牙本質形成不全的情形。
IFITM5基因突變染色體顯
性遺傳
第六型中度至重度

的肢體變形
中度的身材矮小。
脊柱側彎。
骨骼組織中有類骨質的沉積。
骨板呈現類似魚麟狀的外觀。
沒有藍鞏膜與牙本質形成不全的情形。
SERPINF1基因突變體染色體
隱性遺傳
第七型中度的肢體變形輕微的身材矮小。
髖關節內翻。
近端肢體短小。
沒有藍鞏膜與牙本質形成不全的情形。
CRTAP基因突變體染色體
隱性遺傳
第八型重度的肢體變形身材非常矮小。
嚴重的骨骼變形。
因骨質脆弱而產生嚴重的骨折。
桶狀的胸廓。
LEPRE基因突變體染色體
隱性遺傳
診斷:成骨不全症的診斷目前仍以臨床表現為主,隨著分子醫學的進步,將來基因檢查也可能成為例行的檢查項目之一。其他相關的診斷方式如下:
1. 生化檢查:可藉由皮膚切片中的纖維母細胞,檢查第一型原膠原纖維(procollagen)的量或結構是否有異常。
2. 基因檢查:檢測有無COL1A1、COL1A2和CRTAP基因的突變。約有90%的患者可檢測出COL1A1和COL1A2基因的突變。
治療:臨床上因常骨折而產生疼痛變形,主要的治療方式為防止骨折,可以氣墊褲或使用骨髓內固定釘加強骨骼應變力;當然,家屬或照顧者小心的照顧是很重要的。目前藥物的治療大多為支持性治療,包括氟化物、抑鈣素、活性維生素D3加上鈣片等等以增強骨質。  
雙磷酸鹽化合物(Bisphosphonate),用於中度到重度成骨不全症患者之治療已有超過10年的時間,這一類的藥物可抑制噬骨細胞的作用,但由於變異的基因仍在,所以骨質本身並未改變,僅能給予骨骼機械強度(mechanical strength)的提升。相關的雙磷酸鹽化合物藥物分為口服與靜脈注射兩種,其中雷狄亞 (Pamidronate商品名Aredia) 為週期性靜脈注射的藥物而福善美(Aledronate 商品名Fosamax)為口服藥。目前有另一藥物Zolendronate (Alcasta 骨力強) 已上市,此藥物類似Pamidronate也是以靜脈注射的方式給藥,但施打時間間隔更長一年施打一次,可降低病人來醫院的次數,增加生活品質。
其他研究發展中的治療方式還有骨髓幹細胞移植與基因治療,但前者之臨床效益尚未能評估,而後者還在初步的研究階段。
預後:此症患者除了生理上病變外,長期受限於骨骼畸形及行動不便,導致影響學習與社會參與之意願,未來社會應協助玻璃娃娃克服這些心理障礙。參考資料:1. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta (Review). JohnWiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library,2009, Issue 1
2. Osteogenesis imperfecta. Glorieux FH. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Mar;22(1):85-100. Review.
3. Osteogenesis imperfecta : update on presentation and management. Cheung MS, Glorieux FH. Rev Endocr Metab Disord. 2008 Jun;9(2):153-60. Epub 2008 Apr 11. Review.