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持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症
Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy; PHHI
Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy; PHHI
病因學: 持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症(Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy; PHHI),又名先天性高胰島素血症( Congenital hyperinsulinism),舊稱胰島母細胞瘤(Nesidioblastosis),是最常造成新生兒低血糖的原因之一。
依不同的病理學發展,可分為兩型:1.局部型(Focal PHHI; FoPHHI):因胰島細胞腺瘤增生(Adenomatous Hyperplasia),造成胰臟β細胞異常分泌胰島素。2.瀰散型(Diffuse PHHI; DiPHHI):整個胰臟蘭氏小島內所有的β細胞功能異常,而過度分泌胰島素。
當患者初次發病而就醫時,通常可以發現到血糖異常的低(<3mmol/l),若未及早診斷及治療,會因經常嚴重的低血糖,造成發展遲緩及不可逆的腦部損傷。目前已知至少有11個基因會造成此症。發生率:發生率從最低的1/50,000個活產數,到某些易近親通婚的地區,如沙烏地阿拉伯,發生率可能提高至1/25,00。遺傳模式:此症遺傳模式為體染色體隱性或顯性遺傳,目前已知發生基因缺陷的位置至少有11個,最常見的基因缺陷位於ATP-敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP channel;由SUR1及Kir6.2組成):β-細胞上高度親和磺醯脲素受體基因(Beta-cell high-affinity sulfonylurea receptor gene;SUR1,又名ABCC8基因),約45%的患者是肇因於此基因的突變。及鉀離子通道基因(Inwardly rectifying potassium channel gene;Kir6.2) ,又稱KCNJ11基因,約5%患者是因為此基因突變造成。兩者皆可能以體染色體隱性及顯性模式遺傳,體染色體隱性遺傳造成的KATP通道異常造成最嚴重的持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症。
葡萄糖激酶基因(Glucokinase gene;簡稱為GCK或GK)及麩胺酸脫氫酶基因(Glutamate dehydrogenase gene;簡稱為GLUD1或GUD1)、以及HK1、HNF4A、HNF1A、SLC16A1及UCP2的基因缺陷是以體染色體顯性遺傳方式表現,HADH及PGM1的基因缺陷則是以體染色體隱性遺傳。
臨床表徵:
診斷:一、 實驗室檢查
低血糖(<3 mmol/l < 54 mg/dl)
低血糖時,血及尿中的酮體不會升高,胰島素偏高(>2 µU/mL)
胰島素與血糖比值的可能高達 0.4~2.7 (正常值<0.3)
需靜脈注射大量葡萄糖(>6-8 mg/kg/min)才能維持正常血糖值
二、 攝影檢查
可經由超音波、電腦斷層或核磁共振等方式等鑑別診斷胰島素瘤(insulinoma)。持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症患者,可藉由氟多巴正子造影(18F-FDOPA PET)區別局部型或瀰散型。
三、 基因檢測
若為家族型患者,可抽血經分子生物技術,檢測是否帶有缺陷基因。
四、 辨別診斷
GLUD1基因缺陷的患者,因麩胺酸脫氫酶基因(glutamate dehydrogenase)的異常造成肝臟中麩胺酸的過度氧化,而減少N-乙醯麩胺酸(N-acetylglutamate, NAG)的合成,導致氨的堆積,使得患者合併有高氨血症(hyperammonemia) 的症狀,而稱為高胰島素-高氨血症(hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome; HI/HA)。因此這型的患者除低血糖的症狀外,可能還伴隨有血中氨基酸的檢測異常,及血氨的數值升高。治療:一、 藥物治療
目標為維持血糖在正常值,預防因長期低血糖而導致智能發展遲緩或抽搐等神經學症狀。當發生低血糖時,可能需立即予以靜脈注射葡萄糖或升糖素。此外可使用Diazoxide、Octreotide等藥物抑制胰島素分泌。
高胰島素-高氨血症(HI/HA)對Diazoxide的反應非常好,只要能及時診斷,患者通常有良好的預後。
二、 手術治療
局部型腺瘤的患者,術前可利用氟多巴正子造影(18F-FDOPA PET)定位並切除病灶。藥物及飲食治療仍低血糖的瀰散型患者,考慮接受胰臟切除手術(95%以上)。預後:日常生活需預防低血糖的發生,以少量多餐的方式增加進食的頻率,並選擇高碳水化合物的飲食方式,並可食用生的玉米粉,以維持正常血糖值。
留意低血糖的症狀,隨身攜帶糖果等糖份高的食物,若突然出現飢餓、頭暈、抽搐或昏迷等情況,需立即檢測血糖,並補充糖份。
若經95%胰臟切除手術後,長期可能出現糖尿病。參考資料:1. de Lonay P., Congenital isolated hyperinsulinism. Orphanet encyclopedia. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=657
2. Congenital hyperinsulinism. NIH Genetic and Rare Diseases Information Center.
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3947/index
3. OMIM- //omim.org/entry/256450
//omim.org/entry/606762
依不同的病理學發展,可分為兩型:1.局部型(Focal PHHI; FoPHHI):因胰島細胞腺瘤增生(Adenomatous Hyperplasia),造成胰臟β細胞異常分泌胰島素。2.瀰散型(Diffuse PHHI; DiPHHI):整個胰臟蘭氏小島內所有的β細胞功能異常,而過度分泌胰島素。
當患者初次發病而就醫時,通常可以發現到血糖異常的低(<3mmol/l),若未及早診斷及治療,會因經常嚴重的低血糖,造成發展遲緩及不可逆的腦部損傷。目前已知至少有11個基因會造成此症。發生率:發生率從最低的1/50,000個活產數,到某些易近親通婚的地區,如沙烏地阿拉伯,發生率可能提高至1/25,00。遺傳模式:此症遺傳模式為體染色體隱性或顯性遺傳,目前已知發生基因缺陷的位置至少有11個,最常見的基因缺陷位於ATP-敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP channel;由SUR1及Kir6.2組成):β-細胞上高度親和磺醯脲素受體基因(Beta-cell high-affinity sulfonylurea receptor gene;SUR1,又名ABCC8基因),約45%的患者是肇因於此基因的突變。及鉀離子通道基因(Inwardly rectifying potassium channel gene;Kir6.2) ,又稱KCNJ11基因,約5%患者是因為此基因突變造成。兩者皆可能以體染色體隱性及顯性模式遺傳,體染色體隱性遺傳造成的KATP通道異常造成最嚴重的持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症。
葡萄糖激酶基因(Glucokinase gene;簡稱為GCK或GK)及麩胺酸脫氫酶基因(Glutamate dehydrogenase gene;簡稱為GLUD1或GUD1)、以及HK1、HNF4A、HNF1A、SLC16A1及UCP2的基因缺陷是以體染色體顯性遺傳方式表現,HADH及PGM1的基因缺陷則是以體染色體隱性遺傳。
臨床表徵:
影響的器官或系統 | 可能有的臨床表徵 |
胰臟 | 蘭氏小島內所有的β細胞功能異常 胰島細胞腺瘤增生 |
中樞神經系統 | 因低血糖而抽筋或喪失意識 因長期低血糖導致智能發展遲緩 |
內分泌系統 | 胰島素過多 低血糖 胰島素缺乏及糖尿病(後來可能發展出來) |
其他 | 出生時體重較重(平均3.7公斤) 飢餓、冒冷汗、發紺等低血糖的症狀 高血氨(多為GLUD1型基因缺陷的患者) |
低血糖(<3 mmol/l < 54 mg/dl)
低血糖時,血及尿中的酮體不會升高,胰島素偏高(>2 µU/mL)
胰島素與血糖比值的可能高達 0.4~2.7 (正常值<0.3)
需靜脈注射大量葡萄糖(>6-8 mg/kg/min)才能維持正常血糖值
二、 攝影檢查
可經由超音波、電腦斷層或核磁共振等方式等鑑別診斷胰島素瘤(insulinoma)。持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症患者,可藉由氟多巴正子造影(18F-FDOPA PET)區別局部型或瀰散型。
三、 基因檢測
若為家族型患者,可抽血經分子生物技術,檢測是否帶有缺陷基因。
四、 辨別診斷
GLUD1基因缺陷的患者,因麩胺酸脫氫酶基因(glutamate dehydrogenase)的異常造成肝臟中麩胺酸的過度氧化,而減少N-乙醯麩胺酸(N-acetylglutamate, NAG)的合成,導致氨的堆積,使得患者合併有高氨血症(hyperammonemia) 的症狀,而稱為高胰島素-高氨血症(hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome; HI/HA)。因此這型的患者除低血糖的症狀外,可能還伴隨有血中氨基酸的檢測異常,及血氨的數值升高。治療:一、 藥物治療
目標為維持血糖在正常值,預防因長期低血糖而導致智能發展遲緩或抽搐等神經學症狀。當發生低血糖時,可能需立即予以靜脈注射葡萄糖或升糖素。此外可使用Diazoxide、Octreotide等藥物抑制胰島素分泌。
高胰島素-高氨血症(HI/HA)對Diazoxide的反應非常好,只要能及時診斷,患者通常有良好的預後。
二、 手術治療
局部型腺瘤的患者,術前可利用氟多巴正子造影(18F-FDOPA PET)定位並切除病灶。藥物及飲食治療仍低血糖的瀰散型患者,考慮接受胰臟切除手術(95%以上)。預後:日常生活需預防低血糖的發生,以少量多餐的方式增加進食的頻率,並選擇高碳水化合物的飲食方式,並可食用生的玉米粉,以維持正常血糖值。
留意低血糖的症狀,隨身攜帶糖果等糖份高的食物,若突然出現飢餓、頭暈、抽搐或昏迷等情況,需立即檢測血糖,並補充糖份。
若經95%胰臟切除手術後,長期可能出現糖尿病。參考資料:1. de Lonay P., Congenital isolated hyperinsulinism. Orphanet encyclopedia. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=657
2. Congenital hyperinsulinism. NIH Genetic and Rare Diseases Information Center.
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3947/index
3. OMIM- //omim.org/entry/256450
//omim.org/entry/606762