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阿拉吉歐症候群
Alagille Syndrome
Alagille Syndrome
病因學: 阿拉吉歐症候群是一種體染色體基因異常的疾病,臨床上的五種主要徵狀包括有:膽汁鬱積(膽汁滯留)、先天性心臟血管疾病、骨骼結構異常、眼球角膜異常以及特殊的外觀長相。其中膽汁鬱積是由肝臟內膽管的數目減少、膽管狹窄或畸形而造成的。
大部分的阿拉吉歐症候群是由於人類第20號染色體上一個叫做JAG1的基因突變所造成。JAG1是一個存在於細胞表面的蛋白,會與NOTCH1受體結合,影響Notch的訊息傳遞,以調控胚胎的發育,進而影響器官的形成,如肝臟、心臟、腎臟、臉部外觀、骨骼以及眼睛。因此JAG1基因單套缺失(haploinsufficiency)或突變會造成Notch訊息傳遞的障礙,而導致阿拉吉歐症候群;還有少部分的患者是因NOTCH2基因突變而致病。遺傳模式: 阿拉吉歐症候群是一種體染色體顯性遺傳疾病。約有30-50%的患者是因遺傳而產生突變,而50-70%的患者則是因自身產生的新突變。阿拉吉歐症候群患者的後代,估計可能有一半的機率也會得到阿拉吉歐症候群,但症狀的明顯程度及嚴重性,則因個人差異性很大。發生率: 阿拉吉歐症候群的發生率約為1/70000。這很可能是被低估的值,因為有些患者在嬰兒期時不會發生肝臟疾病。臨床症狀: 臨床上診斷的標準如下:
‧可由肝臟病理發現膽管數量缺少。雖然膽管缺少是阿拉吉歐症候群最重要也是最常見的一個特徵,但也有阿拉吉歐症的患者的嬰兒時期,肝組織病理並未呈現膽管缺少的情形。整體來說,有膽管缺少的情形的患者約占90%。
‧除了膽管缺少的情形外,也有可能出現以下臨床表徵:
1. 黃疸
2. 心臟疾病(如:週邊肺動脈狹窄)
3. 骨骼異常(如:蝴蝶狀脊柱)
4. 眼部疾病(如:後胚胎環posterior embryotoxon)
5. 特殊的外觀長相
6. 皮膚的脂肪瘤 (xanthoma)
7. 骨質疏鬆、軟骨症
7. 腎臟、神經血管或胰臟、腸道的異常
注意:由於患者所表現出來的臨床表徵差異很大,所以阿拉吉歐症候群的診斷會有些困難;但若疑似患者的一等親的親人患有此症,就算此人並不完全符合臨床表徵,但相關的症狀表現都應納入診斷的考量中。
診斷:基因
‧約70-95%的阿拉吉歐症候群的案例可找到JAG1的突變或20號染色體片段缺損;僅有約1%的阿拉吉歐症候群案例與NOTCH2的突變有關。
臨床檢測
‧JAG1突變 : 多數阿拉吉歐症候群的患者可藉由DNA與mRNA的序列分析檢測到突變。JAG1的突變遍佈在整個基因上,沒有聚集的現象,也沒有所謂的常見(熱點)突變點。
‧NOTCH2 突變: 利用基因定序分析,僅有不到1%的患者有NOTCH2的突變。
‧阿拉吉歐症候群的患者大約有7-15%是由於JAG基因缺失或20號染色體片段缺損,可能需要其他基因或染色體檢測法來檢驗。
阿拉吉歐症候群的確診 ‧ 臨床表徵符合者,可由臨床表徵來診斷此症。
‧ 臨床表徵不完全符合,卻懷疑是阿拉吉歐症候群的情形,可做JAG1的基因分子檢測(JAG1基因的序列分析)
‧ 若基因內沒有測得JAG1的突變,可以進行其他基因檢測方式,檢測基因微片段或染色體缺失。除了阿拉吉歐症候群常見的表徵外,若還有生長遲緩或聽力喪失的情形,則就更有可能有染色體缺失而致病。
‧ 若JAG1沒有被檢測出突變或缺失的情形時,考慮做NOTCH2基因分子檢測,或直接做次世代定序多基因分析。
治療:初期診斷與評估
要診斷阿拉吉歐症候群,建議進行以下的評估:
‧由腸胃科醫師配合完整的肝功能等檢查,以進行評估
‧完整的心臟評估,包括心臟超音波
‧胸部及脊椎X光片來評估有無蝴蝶狀脊柱
‧眼科檢查,判斷前房是否受到影響
‧腎功能及超音波檢查
‧生長評估
症狀治療
因為阿拉吉歐症候群影響許多人體器官、系統,所以通常會綜合各科的方式來治療病人。依患者的年齡以及特別情況,可能會從肝臟、腸胃、營養、心臟、遺傳及幼兒成長等各方面來評估患者狀況。
搔癢症(Pruritus)被認為是小兒肝臟疾病中嚴重影響生活品質的一種徵狀。搔癢症以及身體上的黃瘤可有效地以利膽劑(ursodeoxycholic acid)以及其他藥物(cholestyramine, rifampin, naltrexone)治療,或皮膚科的特殊治療。在某些案例,膽汁分流手術對部份的病人也有效果。
對肝臟疾病末期的患者來說,肝臟移植有可大幅提升患者的存活率;也可以改善肝功能以及生長情形。但是阿拉吉歐患者進行肝臟移植的成功與否,絕大部分是取決於其他併發的心臟疾病嚴重程度;有嚴重心臟異常的患者,可能無法接受肝臟移植。
心臟、腎臟以及血管的異常情形都依標準方法治療。眼部及脊椎的異常大多不需要治療。注意異常出血的可能性。
預防次併發症
補充脂溶性維他命,依照醫囑作適當的營養攝取,中鍊脂肪酸補充,可促進生長與預防生長遲緩的狀況。
追蹤管控
1.應用生長曲線圖追蹤生長情形,營養的攝取也應視需要調整。
2.定期做心臟、腸胃以及營養方面的追蹤。
3.任何有症狀的患者應考慮到血管異常的可能性,若有出血症狀,施行腦部或其他器官的檢查。
注意事項
有脾臟腫大的患者,應避免須強烈衝撞的運動,活動時建議可使用脾臟護具;飲食方面應避免酒精的攝取。
預後: 阿拉吉歐症候群的病人,嚴重度差異很大,輕度膽汁滯留的的患者可以長期存活,肝臟移植對於嚴重的患者可以提高存活率。支持團體 :財團法人罕見遺傳疾病基金會
財團法人兒童肝膽疾病防治基金會參考文獻:1. Alagille syndrome in Gene Review: //www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=alagille
2. E Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA.Hepatology. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. 1999 Mar;29(3):822-9.
3. OMIM: Alagille syndrome: //www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/118450
大部分的阿拉吉歐症候群是由於人類第20號染色體上一個叫做JAG1的基因突變所造成。JAG1是一個存在於細胞表面的蛋白,會與NOTCH1受體結合,影響Notch的訊息傳遞,以調控胚胎的發育,進而影響器官的形成,如肝臟、心臟、腎臟、臉部外觀、骨骼以及眼睛。因此JAG1基因單套缺失(haploinsufficiency)或突變會造成Notch訊息傳遞的障礙,而導致阿拉吉歐症候群;還有少部分的患者是因NOTCH2基因突變而致病。遺傳模式: 阿拉吉歐症候群是一種體染色體顯性遺傳疾病。約有30-50%的患者是因遺傳而產生突變,而50-70%的患者則是因自身產生的新突變。阿拉吉歐症候群患者的後代,估計可能有一半的機率也會得到阿拉吉歐症候群,但症狀的明顯程度及嚴重性,則因個人差異性很大。發生率: 阿拉吉歐症候群的發生率約為1/70000。這很可能是被低估的值,因為有些患者在嬰兒期時不會發生肝臟疾病。臨床症狀: 臨床上診斷的標準如下:
‧可由肝臟病理發現膽管數量缺少。雖然膽管缺少是阿拉吉歐症候群最重要也是最常見的一個特徵,但也有阿拉吉歐症的患者的嬰兒時期,肝組織病理並未呈現膽管缺少的情形。整體來說,有膽管缺少的情形的患者約占90%。
‧除了膽管缺少的情形外,也有可能出現以下臨床表徵:
1. 黃疸
2. 心臟疾病(如:週邊肺動脈狹窄)
3. 骨骼異常(如:蝴蝶狀脊柱)
4. 眼部疾病(如:後胚胎環posterior embryotoxon)
5. 特殊的外觀長相
6. 皮膚的脂肪瘤 (xanthoma)
7. 骨質疏鬆、軟骨症
7. 腎臟、神經血管或胰臟、腸道的異常
注意:由於患者所表現出來的臨床表徵差異很大,所以阿拉吉歐症候群的診斷會有些困難;但若疑似患者的一等親的親人患有此症,就算此人並不完全符合臨床表徵,但相關的症狀表現都應納入診斷的考量中。
診斷:基因
‧約70-95%的阿拉吉歐症候群的案例可找到JAG1的突變或20號染色體片段缺損;僅有約1%的阿拉吉歐症候群案例與NOTCH2的突變有關。
臨床檢測
‧JAG1突變 : 多數阿拉吉歐症候群的患者可藉由DNA與mRNA的序列分析檢測到突變。JAG1的突變遍佈在整個基因上,沒有聚集的現象,也沒有所謂的常見(熱點)突變點。
‧NOTCH2 突變: 利用基因定序分析,僅有不到1%的患者有NOTCH2的突變。
‧阿拉吉歐症候群的患者大約有7-15%是由於JAG基因缺失或20號染色體片段缺損,可能需要其他基因或染色體檢測法來檢驗。
阿拉吉歐症候群的確診 ‧ 臨床表徵符合者,可由臨床表徵來診斷此症。
‧ 臨床表徵不完全符合,卻懷疑是阿拉吉歐症候群的情形,可做JAG1的基因分子檢測(JAG1基因的序列分析)
‧ 若基因內沒有測得JAG1的突變,可以進行其他基因檢測方式,檢測基因微片段或染色體缺失。除了阿拉吉歐症候群常見的表徵外,若還有生長遲緩或聽力喪失的情形,則就更有可能有染色體缺失而致病。
‧ 若JAG1沒有被檢測出突變或缺失的情形時,考慮做NOTCH2基因分子檢測,或直接做次世代定序多基因分析。
治療:初期診斷與評估
要診斷阿拉吉歐症候群,建議進行以下的評估:
‧由腸胃科醫師配合完整的肝功能等檢查,以進行評估
‧完整的心臟評估,包括心臟超音波
‧胸部及脊椎X光片來評估有無蝴蝶狀脊柱
‧眼科檢查,判斷前房是否受到影響
‧腎功能及超音波檢查
‧生長評估
症狀治療
因為阿拉吉歐症候群影響許多人體器官、系統,所以通常會綜合各科的方式來治療病人。依患者的年齡以及特別情況,可能會從肝臟、腸胃、營養、心臟、遺傳及幼兒成長等各方面來評估患者狀況。
搔癢症(Pruritus)被認為是小兒肝臟疾病中嚴重影響生活品質的一種徵狀。搔癢症以及身體上的黃瘤可有效地以利膽劑(ursodeoxycholic acid)以及其他藥物(cholestyramine, rifampin, naltrexone)治療,或皮膚科的特殊治療。在某些案例,膽汁分流手術對部份的病人也有效果。
對肝臟疾病末期的患者來說,肝臟移植有可大幅提升患者的存活率;也可以改善肝功能以及生長情形。但是阿拉吉歐患者進行肝臟移植的成功與否,絕大部分是取決於其他併發的心臟疾病嚴重程度;有嚴重心臟異常的患者,可能無法接受肝臟移植。
心臟、腎臟以及血管的異常情形都依標準方法治療。眼部及脊椎的異常大多不需要治療。注意異常出血的可能性。
預防次併發症
補充脂溶性維他命,依照醫囑作適當的營養攝取,中鍊脂肪酸補充,可促進生長與預防生長遲緩的狀況。
追蹤管控
1.應用生長曲線圖追蹤生長情形,營養的攝取也應視需要調整。
2.定期做心臟、腸胃以及營養方面的追蹤。
3.任何有症狀的患者應考慮到血管異常的可能性,若有出血症狀,施行腦部或其他器官的檢查。
注意事項
有脾臟腫大的患者,應避免須強烈衝撞的運動,活動時建議可使用脾臟護具;飲食方面應避免酒精的攝取。
預後: 阿拉吉歐症候群的病人,嚴重度差異很大,輕度膽汁滯留的的患者可以長期存活,肝臟移植對於嚴重的患者可以提高存活率。支持團體 :財團法人罕見遺傳疾病基金會
財團法人兒童肝膽疾病防治基金會參考文獻:1. Alagille syndrome in Gene Review: //www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=alagille
2. E Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA.Hepatology. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. 1999 Mar;29(3):822-9.
3. OMIM: Alagille syndrome: //www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/118450