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生物素酶缺乏症
Biotinidase Deficiency
疾病簡介生物素酶缺乏症 (biotinidase deficiency) 是一種先天遺傳疾病,患者因體內生物素酶 (biotinidase) 之酵素活性缺損,使得身體無法有效利用生物素 (biotin,又稱維生素H),若未經正確診斷及適當治療,即可能出現相關病症。生物素酶酵素活性完全缺損所引發的症狀通常較嚴重,患者會出現癲癇、肌肉張力低下、呼吸困難、聽障、視障、運動失調、皮膚疹、落髮、念珠菌 (一種黴菌) 感染、發展遲緩等問題,經生物素治療後可預防或改善這些症狀,故患者需終身接受治療;生物素酶酵素活性部分缺損所引發的症狀較輕微,通常在患者生病、受到感染等身體面臨壓力事件時,可能誘發肌肉張力低下、皮膚疹、落髮等症狀。發生率大約每六萬個新生兒會有一個完全或部分生物素酶缺乏症患者;根據美國的研究,全世界帶因率約為1/120,但台灣未明。病因學目前已知與生物素酶缺乏症相關的基因為BTD基因,此基因位於人體第三號染色體短臂3p25.1位置,功能為製造生物素酶,讓身體可以利用維生素B群中的生物素。BTD基因的突變會造成生物素酶的酵素活性缺損,若活性低於正常的10%,診斷為完全生物素酶缺乏症 (profound biotinidase deficiency);若活性為正常的10~30%,診斷為部分生物素酶缺乏症 (partial biotinidase deficiency)。生物素酶可將食物中的生物素分解為游離 (free/ unbound) 狀態,游離生物素 (free biotin) 為體內多種羧化酶 (carboxylase) 進行脂質、蛋白質、碳水化合物代謝時所需要的成分,包括Propionyl-CoA carboxylase (PCC); beta-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC); Pyruvate carboxylase (PC); Acetyl-CoA carboxylase (ACC)等。若缺少游離生物素,又未即時治療,潛在的毒性化合物會累積在體內多種細胞、組織中,而引發相關病症。由於生物素酶的缺損將影響數種羧化酶的作用,因此生物素酶缺乏症亦可視為多發性羧化酶缺乏症 (multiple carboxylase deficiency)。遺傳模式生物素酶缺乏症為體染色體隱性遺傳,較常見的遺傳模式為沒有病症的父母各帶一個副本的BTD基因突變,每一次懷孕,兒女有25%的機率遺傳到兩個副本的突變基因而發病;50%的機率和父母一樣為不會發病的帶因者;25%的機率不會遺傳到突變的BTD基因。若患者的突變點位已確認,有帶因或罹病風險之家人可進行相關檢測進一步診斷;家中有計畫生育者,亦可進行產前遺傳診斷來了解胎兒的罹病風險。臨床特徵生物素酶缺乏症若未經治療,症狀反覆發作及代謝異常會使病童出現癲癇、肌肉張力低下、運動失調等神經學問題,及發展遲緩、視障、聽障、皮膚科方面的問題;隨年紀增長或達青春期,常出現肢體無力、痙攣性癱瘓 (spastic paresis) 及視力衰退等症狀。視障、聽障及發展遲緩的問題通常為不可逆,一旦發生,即使接受生物素治療亦難以復原。若可於症狀出現前即被診斷 (例如藉由新生兒篩檢),且即時開始服用生物素治療,患者之成長與發展一般與常人無異。

完全生物素酶缺乏症 (活性低於正常的10%)
此症之臨床表現在不同患者間之差異大,未經診斷治療的患者會出現症狀。症狀之平均發生年齡約為三個半月齡 (小可至一週大即發病,大可至十歲才發病),有些病童只表現單一症狀,有些病童則可能出現多重神經及皮膚相關症狀;少數年幼時未顯現症狀的案例,亦可能在身體面臨壓力 (如長時間的感染) 時誘發病症。最常見的神經症狀為癲癇及肌肉張力低下,癲癇的發作通常為肌抽躍性 (myoclonic),但也可能出現僵直陣攣發作 (seizure) 或局部發作 (focal);有些病童則有嬰兒點頭型痙攣 (infantile spasm) 的問題,某些病症如漸進性痙攣癱瘓 (progressive spastic paresis) 及脊髓神經病變 (myelopathy) 可侵犯脊髓;年紀較大的病童常出現運動失調及發展遲緩問題。感覺神經性聽損 (sensorineural hearing loss) 及視力問題 (如視神經萎縮) 也可能發生,大約76%未經治療的病童有感覺神經性聽損,聽損一旦發生通常無法復原,但經生物素治療後可抑止惡化。許多病童經腦部核磁共振或電腦斷層檢查會發現中樞神經系統問題,可能可以藉生物素治療而獲得改善或復原。皮膚之症狀包含皮膚疹、落髮,及因免疫力不佳而反覆受病毒或真菌感染;呼吸道的問題則包括換氣過度、喉部喘鳴及呼吸中止。

部分生物素酶缺乏症(活性介於正常的10%-30%)
患者通常是在身體面臨壓力事件 (例如感染、腸胃炎) 的情況下,才會出現肌肉張力低下、皮膚疹、落髮等症狀,經生物素治療可緩解。
診斷方法臨床上出現下列三種情況時,有罹患生物素酶缺乏症的可能,需進行確認診斷:(1) 新生兒篩檢結果呈陽性;(2) 新生兒的兄姊為患者;(3) 病童出現相關症狀。若進一步生化檢測結果顯示缺乏生物素酶活性,或經基因檢測確認BTD基因的兩個副本皆發生突變,可確認診斷。

臨床診斷
若患者有癲癇、肌肉張力低下、呼吸障礙 (包括過度換氣、喉部喘鳴、呼吸中止等問題)、發展遲緩、聽力受損、視力受損 (如視神經萎縮) 等症狀,有可能罹患生物素酶缺乏症或其它先天代謝疾病;若合併濕疹性皮膚疹 (eczematous skin rash)、落髮、結膜炎、念珠菌感染及運動失調等問題,則需高度懷疑為生物素酶缺乏症。年紀較大的病童或青少年,可能出現四肢無力、麻痺、視點暗點等症狀。患者通常也會有代謝性酮酸中毒、有機酸尿症及輕微高血氨症等臨床表現,但即使沒有這些症狀,仍不能排除罹患此症的可能。部分生物素酶缺乏症患者也可能出現症狀,但症狀較輕微,且通常是在生病、受到感染等身體面臨壓力事件時才發病。有相關症狀者須接受酵素活性檢測或基因檢測來確認診斷。

診斷評估項目如下:
詢問病史:了解患者是否曾有癲癇、平衡障礙、餵食困難、呼吸障礙、落髮、感染、皮膚疹及結膜炎等症狀。
身體檢查:包括肌肉張力、眼科檢查 (如視神經萎縮、結膜炎)、濕疹、落髮、呼吸道問題 (如喘鳴、口瘡或念珠菌感染) 等項目之評估。
評估是否有感覺神經性聽損及神經運動功能受損 (psychomotor deficits)。
相關生化檢測:包括代謝性酮酸中毒、高血氨症及有機酸尿症等。
檢測是否有細胞免疫方面的異常。
生物素酶酵素活性定量分析。
BHD基因分析。

BTD基因檢測
酵素活性檢測結果有疑慮時,可進行BTD基因檢測進一步確認。利用特定突變點位分析技術 (targeted mutation analysis)分析p.Cys33PhefsTer36, p.Gln456His, p.Arg538Cys, p.Asp444His, p.[Ala171Thr;Asp444His]這五個點位之突變偵測率約60%;利用全基因序列分析技術 (whole gene sequence analysis) 之突變偵測率約99%。在美國白人部分生物素酶缺乏症患者常見之基因型為一個副本的p.Asp444His (p.D444H)突變,合併另一個副本的完全生物素酶缺乏症突變。

產前診斷
若有家族史,可於懷孕16~18週時透過羊膜穿刺術抽取羊水中之細胞檢體,經培養後進行生物素酶酵素活性生化檢測或基因檢測,釐清寶寶是否罹病,提早對寶寶的未來照護進行規劃。

新生兒篩檢
新生兒篩檢是利用新生兒腳跟所採得的少量血液檢體,進行生物素酶的酵素活性檢測,對完全或部分生物素酶缺乏症的檢出率將近100%。早產兒或血片尚未陰乾就置放於檢體袋內送檢,可能得到偽陽性的結果,若血片檢測結果異常,需再抽血進一步確認。當酵素活性低於正常的10%時,診斷為完全生物素酶缺乏症;當酵素活性為正常的10~30%時,診斷為部分生物素酶缺乏症。
治療方式生物素酶缺乏症患者需終身口服生物素治療,以預防症狀的發生。口服補充之生物素通常為錠劑或膠囊,酵素活性完全缺乏者服用劑量為5~20毫克∕日,酵素活性部分缺乏者建議之服用劑量為1~10毫克∕日。患者若為嬰幼兒,可將藥劑壓碎後混合於母乳或配方奶中,以湯匙、給藥器或針筒餵食,因藥物顆粒可能堵塞於奶嘴出口,需避免將壓碎後的藥物混合於奶瓶內餵食,以免服用之劑量不足。飲食方面雖無特殊限制 (例如某些代謝性疾病需限制蛋白質之攝取),但因生蛋中含有卵白素 (avidin),屬於抗生物素蛋白,會降低人體對生物素的利用率,故生物素酶缺乏症患者應避免食用生蛋。

口服生物素治療雖然有效,但若確認診斷時患者的視覺、聽覺及神經功能已受損,則未必能痊癒,但可透過適當的醫療處置改善。視力及聽力方面,可評估使用視力輔具、聽力輔具及人工電子耳;痙攣性癱瘓一旦發生,通常難以改善,

患者在口服生物素治療後,生化代謝異常、癲癇及皮膚方面的症狀通常可改善,但視神經萎縮、聽損或發展遲緩等症狀可能無法恢復到正常狀態,需藉由眼科評估與治療、助聽器或植入人工電子耳,及適當的發展療育介入來改善。已造成的神經損害可能無法完全復原,但可進行相關之復健治療;發展障礙亦可透過適當之療育課程及訓練,使患者逐漸進步。確診之患者若有未出現症狀的兄弟姊妹,亦需接受相關檢測,以釐清是否同樣罹病。若新生兒的兄姊為生物素酶缺乏症患者,則有罹病風險的新生兒出生時即應開始接受治療,同時等待酵素活性檢測或基因檢測之結果。

在症狀出現前即經新生兒篩檢診斷之個案,若及時開始口服生物素且終身持續治療,通常不會出現症狀,但仍應定期進行視力、聽力之評估,及代謝方面之生理檢查。

定期追蹤
視力、聽力之檢查評估,及遺傳代謝相關生理檢查:完全生物素酶缺乏者每年一次、部分生物素酶缺乏者每兩年一次。
定期回主治醫師門診追蹤。
有症狀者需接受相關科別之檢查評估。
生物素治療後仍出現症狀者,需進行尿液有機酸檢查。
參考資料ghr.nlm.nih.gov/condition/biotinidase-deficiency
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/
www.ntuh.gov.tw/gene/nbsc/screen/item/bd.html