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瓜胺酸血症
Citrullinemia
Citrullinemia
病因學:瓜胺酸血症是尿素循環代謝異常的一種,人體中的氮大部分來自於蛋白質和胺基酸的代謝,而尿素循環則是移除氮的最終途徑,此循環主要在肝臟中進行,能夠把有毒的物質(血氨)轉換成無毒的尿素,再經由小便排出。下圖為尿素循環的代謝路徑,血氨主要由glutamine及glutamate運送到肝臟,然後藉著carbamyl phosphate syndase (CPS)反應轉化成carbamyl phosphate。carbamyl phosphate再藉著酵素ornithine transcarbamylase (OTC)作用產生瓜胺酸(Citrulline),瓜胺酸則會經由酵素argininosuccinate synthase (AS) 的作用和asparate結合, 產生精胺丁二酸 (argininosuccinate),然後再被argininosuccinate lyase (AL)水解成 arginine和fumarate,最後 arginine會被arginase 分解,釋放出尿素(urea),最後再形成ornithine(為攜帶者的角色)。若循環中的任何一個酵素發生問題,都可能使血氨的代謝無法順利進行而致病。 為先天代謝異常的遺傳疾病,患者因代謝瓜胺酸(Citrulline)的基因突變,導致血中瓜胺酸濃度的持續上升,出現高血氨等異常的臨床表徵。瓜胺酸代謝異常的相關疾病包括;瓜胺酸血症第一型(Citrullinemia type I)、瓜胺酸血症第二型(Citrullinemia type II)、與精胺丁二酸酵素缺乏症(Argininosuccinic Aciduria)等。發生率:目前瓜胺酸血症已列為我國公告罕見疾病,台灣地區的發生率約為1/14,000。
而以台大醫院新生兒篩檢中心的經驗來看,我們在8年間篩檢了55萬個新生兒,確認為瓜胺酸血症的患兒共24人(發生率為1/22,900),其中罹患嚴重瓜胺酸血症第一型的共有2人,屬於第二型瓜胺酸血症新生兒期發作型的患兒共8人。遺傳模式:瓜胺酸血症第一型與第二型,皆為體染色體隱性遺傳的疾病,表示父母親為各帶一個突變的基因,為沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀: .瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia Type I):為尿素循環障礙(Urea Cycle disorder)的疾病之一,因位於第9對短臂(9q34.11)染色體精胺丁二酸合成酵素(Argininosuccinate synthetase;ASS)基因突變使酵素的功能異常所導致;患者常因無法代謝血氨,而造成高血氨症。患者發病的時間變異很大,有的在出生24小時便會出現症狀,但亦有至幼兒期或更晚才發病的例子。若在新生兒期發病,早期的一般症狀是餵食欠佳、嘔吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等,他們的病情通常會快速地變化,而表現出更嚴重的神經學與自律神經的問題,如果沒有適當的治療,大部份的病人都會死亡或產生併發症。
幼兒期發病的病人,其症狀一般來說和嬰兒時期比較起來,比較沒有那麼嚴重。診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變。到目前為止,並無法預測患者會於何時發病。.瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia Type II):此型是因為體內Citrin蛋白功能缺乏所引起。又可細分為新生兒期發作型(neonatal interahepatic cholestatic cause by citrin deficiency; NICCD),及成人期發作型(Adult-onset Type II Citrullinemia)。
新生兒期發作型的患者在出生1~5個月間便會發生膽汁鬱積性黃疸,肝臟功能不正常,出現多種高胺基酸血症,半乳糖血症及脂肪肝等症狀。嚴重者會導致生長遲緩,異常出血不止或貧血、低血糖,肝臟腫大,甚至肝臟衰竭。治療包括補充脂溶性維生素,盡量維持高蛋白高脂肪飲食。大部份病患症狀可在1~2歲後便會緩解。目前對於這些患者是否會演變成成人期發作型仍不清楚,需要長期追蹤以了解疾病演進並及早處理。
成人期發作型的患者會因為反覆的高血氨發作,而造成突然意識不安,行為異常,記憶喪失或其他神經精神症狀,甚至會導致抽慉或死亡。一般說來,成人期發作型好發於20~50歲,並可能會伴隨有其他肝臟問題。診斷:瓜胺酸血症第一、二型在台灣已列入新生兒篩檢的國健署指定項目,利用串聯質譜儀(MS/MS)分析新生兒血片中是否有升高的瓜胺酸。若是初檢為疑陽性個案會再進行第二階段的基因型檢驗確認。若新生兒篩檢結果異常,會再通知個案至就近確診醫院進行確認診斷及相關治療。
瓜胺酸血症的確認診斷會需要綜合評估個案的臨床表現、生化代謝檢驗數值及基因檢驗結果。.瓜胺酸血症第一型:瓜胺酸血症第一型生化代謝檢驗主要分析患者的血漿中的血氨濃度與瓜氨酸(citrulline)濃度。
典型的新生兒期發病患者血漿血氨濃度可能高達1000-3000 µmol/L (正常值: 40-100 µmol/L);晚發型患者可能會有慢性或重複發作的高血氨(成人正常值: 小於60 µmol/L)。
血漿胺基酸分析會發現瓜胺酸濃度通常大於>1000 µmol/L (正常值: 小於50 µmol/L);精氨酸(Arginine)和烏胺酸(ornithine)數值可能低下或正常;賴氨酸(Lysine)、麩醯胺酸(glutamine)和丙氨酸(alanine)數值增加,此三胺基酸為高血氨症的替代性指標。
利用基因檢驗可確認ASS1基因上面是否帶有致病變異。約有94%的個案可以找出2個等位基因上的變異,5%個案僅找到一個變異,另有1%個案找不到ASS1基因上的致病變異。
此外,亦可以利用皮膚纖維母細胞來進行精胺丁二酸合成酵素(ASS)活性分析,檢驗剩餘的酵素活性,不過此法此法目前非常規檢測項目無法廣泛使用。通常患者的臨床表現,生化代謝指標,必要時加上基因檢測即足夠確認診斷。.瓜胺酸血症第二型:瓜胺酸血症第二型生化代謝檢驗會去分析患者的血漿中的血氨濃度、胺基酸表現。另外,可以考慮檢測血清中的胰分泌型胰蛋白酶抑制劑(Pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI),但此項目前非常規檢測項目無法廣泛使用。如下表: 部分0-6個月發病的新生兒型(NICCD)患者,其血漿中半乳糖(galactose)、蘇氨酸(Threonine)、蛋胺酸(Methionine)或酪氨酸(Tyrosine)會比正常值還高,因此有可能在新生兒篩檢被認為是其他疾病;若已經排除其他疾病,則需考慮是否有可能為此症。
利用基因檢驗可確認SLC25A13基因上面是否帶有致病變異。約有85-90%的個案可利用基因定序找到致病變異,另有10-15%的個案帶有SLC25A13大片段缺失或重複。在台灣,約有95%的患者帶有以下3個SLC25A13基因變異c.851_854del、c.1638_1660dup23和IVS6+5 G>A。
通常患者的臨床表現,搭配生化代謝指標,必要時加上基因檢測即足夠確認診斷。如若高度懷疑為此症,但僅找到一個基因變異的話,另可以考慮利用西方墨點法檢測檸檬素蛋白(citrin)在肝臟的表現量。
*上述檢驗數值標準與單位會依不同實驗室標準而有稍微差異,僅供參考,實際標準值請依檢驗單位報告為準。
治療: .瓜胺酸血症第一型:當血氨急性升高時,必需以血液透析移除血氨。高血氨的時間如果超過24小時,將會對新生兒的腦部造成傷害,腹膜透析不能有效的移除血氨。新生兒之血液透析是極為專業的醫療行為,需要有特殊的設備,及有經驗的心臟外科、小兒腎臟科及小兒遺傳科醫師共同配合才能達成使命。
為避免及治療患者高血氨的症狀,可予以使用特殊藥物純安息香酸鈉(sodium benzoate)和乙酸苯酯(phenylacetate)幫助體內排出血氨。當急性發作時,需格外注意到熱量及水份的供給充足,以避免血氨升高及顱內壓增加;當無法以藥物降低過高的血氨時,則需考慮進行血液透析。
在長期的治療上,患者需限制蛋白質的攝取,使用特殊奶粉補充生長發育所需,並使用特殊藥物以幫助血氨的排出,並定期監測血氨等數值。平時亦應避免感染,以防高血氨的問題發生。.瓜胺酸血症第二型:多數新生兒期發作型患者,經由脂溶性維他命的補充,及採用無乳糖並含中鏈脂肪(middle-chain triglycerides; MCT)的特殊奶粉,平均於12個月大時便能獲致良好的治療成效;少數個案甚至不需特定的治療,症狀也能逐漸的改善。
成人期發作型患者若經肝臟移植的治療,將可有效預防高血氨問題的發生,並矯正代謝異常的問題。研究發現口服精胺酸(arginine)將可減少血氨的堆積,而減少熱量及增加蛋白質的攝取,則能改善高三酸甘油脂血症(Hypertriglyceridemia)。
一般來說,尿素循環代謝障礙的患者(包括瓜胺酸血症第一型)為避免發生高血氨,宜採低蛋白/高熱量的飲食,但此一飲食方式卻對Citrin蛋白功能缺乏的瓜胺酸血症第二型有害;高熱量的飲食,將增加瓜胺酸血症第二型患者NADH的生成,干擾正常的尿素合成,並刺激檸檬酸-蘋果酸(citrate-malate)的運送,而導致高血氨,及脂肪肝、高三酸甘油脂症的發生,所以飲食反而是應該避免高熱量、高碳水化合物的飲食,增加蛋白質的攝取。如此能幫助減輕高三酸甘油酯症的情況。
當瓜胺酸血症第二型患者發生急性症狀及腦水腫(brain edema)的問題時,應避免注射甘油及果糖(glycerol and fructose),以免因增加NADH的生成,而導致肝功能異常並產生有毒物質,進而造成腦水腫;一般建議美立妥注射劑(Mannitol)是較為安全的降腦壓的選擇。預後:瓜胺酸血症第一型患者平時應控制蛋白質的攝取,及避免感染問題的發生,並應定期返診追蹤,以監測生長發育、血氨及相關必需胺基酸的數值,以維持正常生理所需,平時應留意高血氨即將發生的表徵;包括:意識改變、頭痛、嗜睡(lethargy)、噁心(nausea)、嘔吐、食慾不佳、拒食(refusal to feed)等。
瓜胺酸血症第二型患者平時可採高脂、高蛋白及低醣類的飲食,以減少空腹或禁食的情況,避免高血氨問題的發生。此外應避免飲酒或含酒精類的食物,以避免因酒精刺激酒精脫氫酶(alcohol dehydrogenase; ADH)在肝臟中的活性而促使NADH合成增加,產生有害物質。另外,關於用藥方面,應避免使用acetaminophen (解熱鎮痛劑) 及rabeprozole (用來抑制胃酸分泌、治療潰瘍或逆流性食道炎)。曾有臨床個案報告描述此症患者因使用這類藥物而發病,因此如需用藥請務必詢問主治醫師,以確保用藥安全。參考資料:1. Citrullinemia Type I: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458
2. Citrullinemia Type II: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181/
3. https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1471-2350-14-24.pdf
而以台大醫院新生兒篩檢中心的經驗來看,我們在8年間篩檢了55萬個新生兒,確認為瓜胺酸血症的患兒共24人(發生率為1/22,900),其中罹患嚴重瓜胺酸血症第一型的共有2人,屬於第二型瓜胺酸血症新生兒期發作型的患兒共8人。遺傳模式:瓜胺酸血症第一型與第二型,皆為體染色體隱性遺傳的疾病,表示父母親為各帶一個突變的基因,為沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀: .瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia Type I):為尿素循環障礙(Urea Cycle disorder)的疾病之一,因位於第9對短臂(9q34.11)染色體精胺丁二酸合成酵素(Argininosuccinate synthetase;ASS)基因突變使酵素的功能異常所導致;患者常因無法代謝血氨,而造成高血氨症。患者發病的時間變異很大,有的在出生24小時便會出現症狀,但亦有至幼兒期或更晚才發病的例子。若在新生兒期發病,早期的一般症狀是餵食欠佳、嘔吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等,他們的病情通常會快速地變化,而表現出更嚴重的神經學與自律神經的問題,如果沒有適當的治療,大部份的病人都會死亡或產生併發症。
幼兒期發病的病人,其症狀一般來說和嬰兒時期比較起來,比較沒有那麼嚴重。診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變。到目前為止,並無法預測患者會於何時發病。.瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia Type II):此型是因為體內Citrin蛋白功能缺乏所引起。又可細分為新生兒期發作型(neonatal interahepatic cholestatic cause by citrin deficiency; NICCD),及成人期發作型(Adult-onset Type II Citrullinemia)。
新生兒期發作型的患者在出生1~5個月間便會發生膽汁鬱積性黃疸,肝臟功能不正常,出現多種高胺基酸血症,半乳糖血症及脂肪肝等症狀。嚴重者會導致生長遲緩,異常出血不止或貧血、低血糖,肝臟腫大,甚至肝臟衰竭。治療包括補充脂溶性維生素,盡量維持高蛋白高脂肪飲食。大部份病患症狀可在1~2歲後便會緩解。目前對於這些患者是否會演變成成人期發作型仍不清楚,需要長期追蹤以了解疾病演進並及早處理。
成人期發作型的患者會因為反覆的高血氨發作,而造成突然意識不安,行為異常,記憶喪失或其他神經精神症狀,甚至會導致抽慉或死亡。一般說來,成人期發作型好發於20~50歲,並可能會伴隨有其他肝臟問題。診斷:瓜胺酸血症第一、二型在台灣已列入新生兒篩檢的國健署指定項目,利用串聯質譜儀(MS/MS)分析新生兒血片中是否有升高的瓜胺酸。若是初檢為疑陽性個案會再進行第二階段的基因型檢驗確認。若新生兒篩檢結果異常,會再通知個案至就近確診醫院進行確認診斷及相關治療。
瓜胺酸血症的確認診斷會需要綜合評估個案的臨床表現、生化代謝檢驗數值及基因檢驗結果。.瓜胺酸血症第一型:瓜胺酸血症第一型生化代謝檢驗主要分析患者的血漿中的血氨濃度與瓜氨酸(citrulline)濃度。
典型的新生兒期發病患者血漿血氨濃度可能高達1000-3000 µmol/L (正常值: 40-100 µmol/L);晚發型患者可能會有慢性或重複發作的高血氨(成人正常值: 小於60 µmol/L)。
血漿胺基酸分析會發現瓜胺酸濃度通常大於>1000 µmol/L (正常值: 小於50 µmol/L);精氨酸(Arginine)和烏胺酸(ornithine)數值可能低下或正常;賴氨酸(Lysine)、麩醯胺酸(glutamine)和丙氨酸(alanine)數值增加,此三胺基酸為高血氨症的替代性指標。
利用基因檢驗可確認ASS1基因上面是否帶有致病變異。約有94%的個案可以找出2個等位基因上的變異,5%個案僅找到一個變異,另有1%個案找不到ASS1基因上的致病變異。
此外,亦可以利用皮膚纖維母細胞來進行精胺丁二酸合成酵素(ASS)活性分析,檢驗剩餘的酵素活性,不過此法此法目前非常規檢測項目無法廣泛使用。通常患者的臨床表現,生化代謝指標,必要時加上基因檢測即足夠確認診斷。.瓜胺酸血症第二型:瓜胺酸血症第二型生化代謝檢驗會去分析患者的血漿中的血氨濃度、胺基酸表現。另外,可以考慮檢測血清中的胰分泌型胰蛋白酶抑制劑(Pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI),但此項目前非常規檢測項目無法廣泛使用。如下表: 部分0-6個月發病的新生兒型(NICCD)患者,其血漿中半乳糖(galactose)、蘇氨酸(Threonine)、蛋胺酸(Methionine)或酪氨酸(Tyrosine)會比正常值還高,因此有可能在新生兒篩檢被認為是其他疾病;若已經排除其他疾病,則需考慮是否有可能為此症。
利用基因檢驗可確認SLC25A13基因上面是否帶有致病變異。約有85-90%的個案可利用基因定序找到致病變異,另有10-15%的個案帶有SLC25A13大片段缺失或重複。在台灣,約有95%的患者帶有以下3個SLC25A13基因變異c.851_854del、c.1638_1660dup23和IVS6+5 G>A。
通常患者的臨床表現,搭配生化代謝指標,必要時加上基因檢測即足夠確認診斷。如若高度懷疑為此症,但僅找到一個基因變異的話,另可以考慮利用西方墨點法檢測檸檬素蛋白(citrin)在肝臟的表現量。
*上述檢驗數值標準與單位會依不同實驗室標準而有稍微差異,僅供參考,實際標準值請依檢驗單位報告為準。
治療: .瓜胺酸血症第一型:當血氨急性升高時,必需以血液透析移除血氨。高血氨的時間如果超過24小時,將會對新生兒的腦部造成傷害,腹膜透析不能有效的移除血氨。新生兒之血液透析是極為專業的醫療行為,需要有特殊的設備,及有經驗的心臟外科、小兒腎臟科及小兒遺傳科醫師共同配合才能達成使命。
為避免及治療患者高血氨的症狀,可予以使用特殊藥物純安息香酸鈉(sodium benzoate)和乙酸苯酯(phenylacetate)幫助體內排出血氨。當急性發作時,需格外注意到熱量及水份的供給充足,以避免血氨升高及顱內壓增加;當無法以藥物降低過高的血氨時,則需考慮進行血液透析。
在長期的治療上,患者需限制蛋白質的攝取,使用特殊奶粉補充生長發育所需,並使用特殊藥物以幫助血氨的排出,並定期監測血氨等數值。平時亦應避免感染,以防高血氨的問題發生。.瓜胺酸血症第二型:多數新生兒期發作型患者,經由脂溶性維他命的補充,及採用無乳糖並含中鏈脂肪(middle-chain triglycerides; MCT)的特殊奶粉,平均於12個月大時便能獲致良好的治療成效;少數個案甚至不需特定的治療,症狀也能逐漸的改善。
成人期發作型患者若經肝臟移植的治療,將可有效預防高血氨問題的發生,並矯正代謝異常的問題。研究發現口服精胺酸(arginine)將可減少血氨的堆積,而減少熱量及增加蛋白質的攝取,則能改善高三酸甘油脂血症(Hypertriglyceridemia)。
一般來說,尿素循環代謝障礙的患者(包括瓜胺酸血症第一型)為避免發生高血氨,宜採低蛋白/高熱量的飲食,但此一飲食方式卻對Citrin蛋白功能缺乏的瓜胺酸血症第二型有害;高熱量的飲食,將增加瓜胺酸血症第二型患者NADH的生成,干擾正常的尿素合成,並刺激檸檬酸-蘋果酸(citrate-malate)的運送,而導致高血氨,及脂肪肝、高三酸甘油脂症的發生,所以飲食反而是應該避免高熱量、高碳水化合物的飲食,增加蛋白質的攝取。如此能幫助減輕高三酸甘油酯症的情況。
當瓜胺酸血症第二型患者發生急性症狀及腦水腫(brain edema)的問題時,應避免注射甘油及果糖(glycerol and fructose),以免因增加NADH的生成,而導致肝功能異常並產生有毒物質,進而造成腦水腫;一般建議美立妥注射劑(Mannitol)是較為安全的降腦壓的選擇。預後:瓜胺酸血症第一型患者平時應控制蛋白質的攝取,及避免感染問題的發生,並應定期返診追蹤,以監測生長發育、血氨及相關必需胺基酸的數值,以維持正常生理所需,平時應留意高血氨即將發生的表徵;包括:意識改變、頭痛、嗜睡(lethargy)、噁心(nausea)、嘔吐、食慾不佳、拒食(refusal to feed)等。
瓜胺酸血症第二型患者平時可採高脂、高蛋白及低醣類的飲食,以減少空腹或禁食的情況,避免高血氨問題的發生。此外應避免飲酒或含酒精類的食物,以避免因酒精刺激酒精脫氫酶(alcohol dehydrogenase; ADH)在肝臟中的活性而促使NADH合成增加,產生有害物質。另外,關於用藥方面,應避免使用acetaminophen (解熱鎮痛劑) 及rabeprozole (用來抑制胃酸分泌、治療潰瘍或逆流性食道炎)。曾有臨床個案報告描述此症患者因使用這類藥物而發病,因此如需用藥請務必詢問主治醫師,以確保用藥安全。參考資料:1. Citrullinemia Type I: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458
2. Citrullinemia Type II: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181/
3. https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1471-2350-14-24.pdf