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先天性全身脂質營養不良症
Congenital Generalized Lipodystrophy
Congenital Generalized Lipodystrophy
疾病簡介先天性全身脂質營養不良症是十分罕見的脂質代謝障礙疾病，主要臨床特徵為缺乏正常的脂肪組織、全身肌肉肥厚。人體的脂肪組織通常位在皮下或內臟器官周圍，以脂質的型式儲存能量，並做為內臟器官受外力震盪時的緩衝介質，此症患者因缺乏脂肪組織，脂質轉而儲存於肝臟、肌肉等其他部位，引發嚴重的健康問題。臨床症狀及特徵通常在出生時或幼童時期即會顯現，胰島素阻抗 (insulin resistance) 是最常見的症狀之一，將導致血糖代謝失調，可能進展為糖尿病；高血脂 (hypertriglyceridemia) 亦常見，無法以正常形式儲存的脂質沉積於皮下形成發疹性黃色瘤 (eruptive xanthomas)，並引發胰臟炎；此症也會導致脂肪肝，造成肝腫大及肝衰竭；某些患者可能發展出肥厚性心肌症 (hypertrophic cardiomyopathy)，可導致心律不整及心衰竭，有猝死的風險。
此症有特殊的外觀特徵。患者因缺乏脂肪組織使得肌肉組織增生，也因皮下缺乏脂肪覆蓋，使得靜脈血管特別明顯；外觀看起來下巴大而厚實、眼眶眉骨明顯、大手大腳、肚臍明顯；女性患者可能出現陰蒂肥大、多毛、月經週期不規則、多囊性卵巢等症狀，可能與內分泌激素的改變有關；有些患者會出現黑色棘皮症，好發於皮膚皺褶處，使該處皮膚看起來黑黑髒髒的，可能與胰島素阻抗有關。
先天性全身脂質營養不良症依致病基因的不同分為四型，各型的典型特徵與症狀有些許不同。第一型為AGPAT2基因發生突變所致，患者在青春期後，於腿、臂之長骨常可見骨囊腫；第二型為BSCL2基因發生突變所致，多半會合併輕至中度智能障礙；第三型為CAV1基因發生突變所致，常合併生長發育不良、身材矮小；第四型為PTRF基因發生突變所致，常合併肌肉無力、生長發育遲緩、骨關節異常、幽門狹窄及嚴重的心律不整。發生率先天性全身脂質營養不良症發生率約千萬分之一，臨床個案報告約300～500例，雖然全球皆有零星個案，但在黎巴嫩和巴西較為常見。病因學目前已知與先天性全身脂質營養不良症第一～四型有關的基因分別為AGPAT2、BSCL2、CAV1及PTRF，台灣病人較常見的為BSCL2基因突變。這些基因所製造的蛋白質與脂肪細胞的發育或功能有關，若發生突變，相應的蛋白質產物就會減少或缺失，影響脂肪細胞的發育、結構或功能，使身體無法正常儲存及利用脂質，異常的脂肪組織會擾亂身體的內分泌激素，影響其他器官的功能，進而引發相關症狀。有些先天性全身脂質營養不良症的相關基因也同時影響著其他細胞或組織，例如BSCL2基因同時與大腦功能有關，大腦若缺乏此基因所製造的蛋白質，可能是第二型患者常合併智能障礙的原因。遺傳模式先天性全身脂質營養不良症為體染色體隱性遺傳疾病，成對的致病相關基因需兩個副本同時發生突變，才會導致疾病症狀。患者的父母通常各帶有一個副本的致病突變，本身為沒有疾病症狀的帶因者，但每一次的懷孕，寶寶有25%的機率遺傳到兩個副本的突變基因而為患者、50%的機率和父母一樣為沒有症狀的帶因者、25%的機率不會遺傳到導致此症的突變基因。臨床特徵患者因缺乏正常的脂肪細胞，脂質轉而儲積於肌肉、肝臟等身體其他組織，並出現胰島素阻抗，約25～35%患者在15～20歲間進展為糖尿病。臨床症狀包括骨骼肌肥大、脂肪肝、肝腫大，約20～25%患者會出現肥厚性心肌症，且有很高的機會進展為心衰竭，為患者早期死因之一。診斷先天性全身脂質營養不良症通常在出生後不久即可被診斷，通常是依臨床症狀並配合相關生化檢驗來進行評估，診斷依據包括脂肪萎縮 (軀幹、四肢、顏面等部位的脂肪流失)、類似肢端肥大症的特徵 (acromegaloid features)、肝腫大、三酸甘油酯 (triglycerides) 血清濃度高、胰島素阻抗及瘦體素 (leptin) 血清含量低。此外，亦可藉基因突變檢測來輔助診斷，患者家族中若有已確認之基因突變點位，可作為診斷、遺傳諮詢及生育計劃之參考，但某些患者仍無法透過基因檢測找到目前已知的相關致病基因的突變點位。治療及追蹤先天性全身脂質營養不良症的治療方式包括藥物治療、飲食控制、預防併發症的發生及相關復健治療。新藥Myalept (Metreleptin for injection) 2014年已於美國上市，此乃leptin的類似物，可改善因leptin缺乏所致之症狀，用於控制高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia) 及糖尿病。飲食方面，脂肪的攝取量應限制在每日膳食總熱量的20～30%，以維持血中三酸甘油酯濃度在正常範圍。患者通常在青少年時期出現糖尿病 (平均在12歲左右，亦有嬰兒期便出現糖尿病之個案)，依兒童型糖尿病之處置原則進行照護，定期做尿糖檢測，並針對潛在可能的糖尿病併發症，包括視網膜病變、周邊神經病變及腎功能等，定期追蹤監控。此外，每年除定期進行心臟超音波檢查，亦需進行肝臟超音波檢查，來評估脂肪浸潤情形。如有心智動作發展遲緩 (psychomotor retardation) 或智能障礙等問題，需接受早期療育、特殊教育之介入。參考資料1.財團法人罕見疾病基金會：www.tfrd.org.tw/tfrd/
2.https://ghr.nlm.nih.gov/condition/congenital-generalized-lipodystrophy
3.//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1212/
此症有特殊的外觀特徵。患者因缺乏脂肪組織使得肌肉組織增生，也因皮下缺乏脂肪覆蓋，使得靜脈血管特別明顯；外觀看起來下巴大而厚實、眼眶眉骨明顯、大手大腳、肚臍明顯；女性患者可能出現陰蒂肥大、多毛、月經週期不規則、多囊性卵巢等症狀，可能與內分泌激素的改變有關；有些患者會出現黑色棘皮症，好發於皮膚皺褶處，使該處皮膚看起來黑黑髒髒的，可能與胰島素阻抗有關。
先天性全身脂質營養不良症依致病基因的不同分為四型，各型的典型特徵與症狀有些許不同。第一型為AGPAT2基因發生突變所致，患者在青春期後，於腿、臂之長骨常可見骨囊腫；第二型為BSCL2基因發生突變所致，多半會合併輕至中度智能障礙；第三型為CAV1基因發生突變所致，常合併生長發育不良、身材矮小；第四型為PTRF基因發生突變所致，常合併肌肉無力、生長發育遲緩、骨關節異常、幽門狹窄及嚴重的心律不整。發生率先天性全身脂質營養不良症發生率約千萬分之一，臨床個案報告約300～500例，雖然全球皆有零星個案，但在黎巴嫩和巴西較為常見。病因學目前已知與先天性全身脂質營養不良症第一～四型有關的基因分別為AGPAT2、BSCL2、CAV1及PTRF，台灣病人較常見的為BSCL2基因突變。這些基因所製造的蛋白質與脂肪細胞的發育或功能有關，若發生突變，相應的蛋白質產物就會減少或缺失，影響脂肪細胞的發育、結構或功能，使身體無法正常儲存及利用脂質，異常的脂肪組織會擾亂身體的內分泌激素，影響其他器官的功能，進而引發相關症狀。有些先天性全身脂質營養不良症的相關基因也同時影響著其他細胞或組織，例如BSCL2基因同時與大腦功能有關，大腦若缺乏此基因所製造的蛋白質，可能是第二型患者常合併智能障礙的原因。遺傳模式先天性全身脂質營養不良症為體染色體隱性遺傳疾病，成對的致病相關基因需兩個副本同時發生突變，才會導致疾病症狀。患者的父母通常各帶有一個副本的致病突變，本身為沒有疾病症狀的帶因者，但每一次的懷孕，寶寶有25%的機率遺傳到兩個副本的突變基因而為患者、50%的機率和父母一樣為沒有症狀的帶因者、25%的機率不會遺傳到導致此症的突變基因。臨床特徵患者因缺乏正常的脂肪細胞，脂質轉而儲積於肌肉、肝臟等身體其他組織，並出現胰島素阻抗，約25～35%患者在15～20歲間進展為糖尿病。臨床症狀包括骨骼肌肥大、脂肪肝、肝腫大，約20～25%患者會出現肥厚性心肌症，且有很高的機會進展為心衰竭，為患者早期死因之一。診斷先天性全身脂質營養不良症通常在出生後不久即可被診斷，通常是依臨床症狀並配合相關生化檢驗來進行評估，診斷依據包括脂肪萎縮 (軀幹、四肢、顏面等部位的脂肪流失)、類似肢端肥大症的特徵 (acromegaloid features)、肝腫大、三酸甘油酯 (triglycerides) 血清濃度高、胰島素阻抗及瘦體素 (leptin) 血清含量低。此外，亦可藉基因突變檢測來輔助診斷，患者家族中若有已確認之基因突變點位，可作為診斷、遺傳諮詢及生育計劃之參考，但某些患者仍無法透過基因檢測找到目前已知的相關致病基因的突變點位。治療及追蹤先天性全身脂質營養不良症的治療方式包括藥物治療、飲食控制、預防併發症的發生及相關復健治療。新藥Myalept (Metreleptin for injection) 2014年已於美國上市，此乃leptin的類似物，可改善因leptin缺乏所致之症狀，用於控制高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia) 及糖尿病。飲食方面，脂肪的攝取量應限制在每日膳食總熱量的20～30%，以維持血中三酸甘油酯濃度在正常範圍。患者通常在青少年時期出現糖尿病 (平均在12歲左右，亦有嬰兒期便出現糖尿病之個案)，依兒童型糖尿病之處置原則進行照護，定期做尿糖檢測，並針對潛在可能的糖尿病併發症，包括視網膜病變、周邊神經病變及腎功能等，定期追蹤監控。此外，每年除定期進行心臟超音波檢查，亦需進行肝臟超音波檢查，來評估脂肪浸潤情形。如有心智動作發展遲緩 (psychomotor retardation) 或智能障礙等問題，需接受早期療育、特殊教育之介入。參考資料1.財團法人罕見疾病基金會：www.tfrd.org.tw/tfrd/
2.https://ghr.nlm.nih.gov/condition/congenital-generalized-lipodystrophy
3.//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1212/