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戊二酸血症 第一型
Glutaric Aciduria type I
Glutaric Aciduria type I
病因學：是一種胺基酸代謝異常的遺傳疾病，主要是因為在第19對短臂染色體(19p13.2)上的戊二基輔酶A去氫酵素(Glutaryl-CoA Dehydrogenase, GCDH)基因突變所導致。此酵素與分解離胺酸(Lysine)與色胺酸(Tryptophan)以及羥離胺酸(Hydroxylysine)代謝途徑中的酵素有關。當GCDH此酵素缺陷時會造成有毒的代謝中間產物戊二酸(glutaric acid)在人體內過量堆積，堆積血液與組織中且排泄於尿液，造成急性的代謝異常與漸進性的神經症狀，影響患者的腦部組織，導致日後的生理發育障礙與智能遲緩等後遺症；而另兩種物質3羥基戊二酸(3-hydroxyglutaric)及戊二酸(Glutaconic acid)亦相對增加。
戊二基輔酵素A去氫酵素(Glutaryl-CoA Dehydrogenase, GCDH)為粒線體中的一種黃素酵素(Flavoenzyme)，屬於醯基輔酶A去氫酵素(Acyl-CoA dehydrogenases,ACDs)系列之一。此酵素的基因皆於細胞核內的染色體，經轉錄後於細胞質中轉譯為前趨蛋白，再轉送至粒線體內經處理後形成同源四分子聚合蛋白(homotetramer)，每一單體皆有一分子非共價結合的FAD。人類的GCDH基因位於染色體19p13.2的位置上，分散於約7kb的範圍，該基因包括11個表現序列(exon)，其完整序列已經被定出，可以做為分子診斷的依據。發生率：目前全世界約有超過300個病例被報導，男、女性發生率一樣，在高加索白人種族中有1/40,000 的發生率，瑞典則有1/30,000的發生率。目前此症已列我國公告罕見疾病，據估發生率應為1/10,000以下。遺傳模式：為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親為各帶一個突變的基因，但沒有臨床症狀的帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%機率罹患此症。臨床上表徵：在母體懷孕中後期，已經可以發覺胎兒的大腦產生變異，包括頭型異常巨大、額葉及顳葉不規則發育等。
在出生後，嬰兒會表現出一些生理特徵，如頭型突出、高上顎、餵食困難及情緒不穩定等。這些症狀持續4~8個月，其間若因發燒或感染則會促使症狀惡化。
在急性發作時，可能有低血糖、高血氨、血液中轉胺酵素升高及代謝性酸中毒，然而血液中的氨基酸通常是正常的。
在早期發病的病童經常無法被正確診斷，或是一些神經學上病變而被歸類在其他的疾病或症候群。近年來由於臨床診斷技術進步與有機酸分析，使得這一型病人已能被及時發現。
日後隨著年齡增長適當的控制蛋白質、鈉及鈣離子攝取，另外補充核黃素(Riboflavin；維生素B2)與肉鹼(Carnitine)補充，並嚴密監控腦部發育，定期1~3個月檢查血中戊二醯肉鹼、離胺酸與色胺酸含量，尿中戊二酸含量，腦部MRI檢查，以及生長發育、智能發展情形。一般皆可得到良好的治療成效。飲食控制需要限制離胺酸和色胺酸的攝取，才不會導致中間毒性產物過量的累積，雖行飲食限制，還是需注意維持足夠的能量與蛋白質攝取，過度的限制反而會造成生長遲滯，請與營養師密切聯絡。依據罕見疾病防治及藥物法施行細則第二條，目前已有第一型戊二酸血症專用的特殊奶粉(Xlys low try analog / Glutares-1)。
戊二基輔酵素A去氫酵素(Glutaryl-CoA Dehydrogenase, GCDH)為粒線體中的一種黃素酵素(Flavoenzyme)，屬於醯基輔酶A去氫酵素(Acyl-CoA dehydrogenases,ACDs)系列之一。此酵素的基因皆於細胞核內的染色體，經轉錄後於細胞質中轉譯為前趨蛋白，再轉送至粒線體內經處理後形成同源四分子聚合蛋白(homotetramer)，每一單體皆有一分子非共價結合的FAD。人類的GCDH基因位於染色體19p13.2的位置上，分散於約7kb的範圍，該基因包括11個表現序列(exon)，其完整序列已經被定出，可以做為分子診斷的依據。發生率：目前全世界約有超過300個病例被報導，男、女性發生率一樣，在高加索白人種族中有1/40,000 的發生率，瑞典則有1/30,000的發生率。目前此症已列我國公告罕見疾病，據估發生率應為1/10,000以下。遺傳模式：為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親為各帶一個突變的基因，但沒有臨床症狀的帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%機率罹患此症。臨床上表徵：在母體懷孕中後期，已經可以發覺胎兒的大腦產生變異，包括頭型異常巨大、額葉及顳葉不規則發育等。
在出生後，嬰兒會表現出一些生理特徵，如頭型突出、高上顎、餵食困難及情緒不穩定等。這些症狀持續4~8個月，其間若因發燒或感染則會促使症狀惡化。
在急性發作時，可能有低血糖、高血氨、血液中轉胺酵素升高及代謝性酸中毒，然而血液中的氨基酸通常是正常的。
發病各期的症狀
診斷：至於國內目前治療的準則，國健署曾訂定GA1篩檢作業原則，主要是檢測出生後2~5天內新生兒濾紙血片中戊二醯肉鹼(Glutarylcarnitine；C5DC)的含量。如果C5DC>0.23 μΜ則為陽性。但此法有發生偽陰性的危險。確認診斷方法乃利用GC/MS測量尿液中相關有機酸 (3-Hydroxyglutaric acid，Glutaric acid，Ethylmalonic acid，2-Methylbutyric acid，Isovaleric acid ) 含量，MS/MS分析血液相關肉鹼 ( C5DC；C4、C5、C6、C8、C10、C16、C18:1 ) 的含量，最後測定白血球或皮膚纖維母細胞中戊二醯輔酵素A去氫酵素 ( Glutaryl-CoA Dehydrogenase ) 活性或是基因突變分析以確認診斷。| 發病期間 | 症狀 |
| 嬰兒期的晚期 | 神經症狀 運動障礙(dyskinesia) 漸進式的手足舞蹈症(choreoathetosis) 肌肉低張(dystonia)到僵硬/麻痺/角弓反張(opisthotonis，四肢向外翻轉，身體呈弓狀)。 也可能有癲癇或昏睡昏迷等急性發作 |
| 第一次急性病發 | 被認為癲癇/腦炎 / Reye症候群 可能遭受嚴重腦部損害被誤認為腦性麻痺 可能突然間不醒人事/昏睡好幾個小時 急性代謝症狀 焦躁不安(irritability) / 失去食慾/嗜睡/張力低 |
| 病發的晚期 | 非常緊急狀況 血糖過低/中度~重度的酸中毒/高血氨 |
| 兩歲之前 | 也許正常 也可能有無症狀的巨腦 |
在早期發病的病童經常無法被正確診斷，或是一些神經學上病變而被歸類在其他的疾病或症候群。近年來由於臨床診斷技術進步與有機酸分析，使得這一型病人已能被及時發現。
質譜儀(MS/MS)/氣體色層(GC/MS)分析檢測
胎兒的診斷可採絨毛膜或羊水細胞培養偵測其酵素活性，而羊水中戊二酸的量也可能提高。治療：目前仍無法治癒，應以避免急性發作與症狀控制為主。急性的發作可能導致死亡，在新生兒時期如能及早診斷出，改以不含離胺酸(Lysine)及色胺酸(Tryptophan)的特殊配方奶粉餵食就能逐漸改善症狀。| 尿液中有機酸的含量 | 血液中有機酸的含量 |
| 戊二酸排泄量高(1gm/day) | 戊二酸升高，尤其是攝取大量的離胺酸之後。 |
| 3羥基戊二酸（3-hydroxyglutaric acid）提高 | C5DC-carnitine elevation |
日後隨著年齡增長適當的控制蛋白質、鈉及鈣離子攝取，另外補充核黃素(Riboflavin；維生素B2)與肉鹼(Carnitine)補充，並嚴密監控腦部發育，定期1~3個月檢查血中戊二醯肉鹼、離胺酸與色胺酸含量，尿中戊二酸含量，腦部MRI檢查，以及生長發育、智能發展情形。一般皆可得到良好的治療成效。飲食控制需要限制離胺酸和色胺酸的攝取，才不會導致中間毒性產物過量的累積，雖行飲食限制，還是需注意維持足夠的能量與蛋白質攝取，過度的限制反而會造成生長遲滯，請與營養師密切聯絡。依據罕見疾病防治及藥物法施行細則第二條，目前已有第一型戊二酸血症專用的特殊奶粉(Xlys low try analog / Glutares-1)。
第一型戊二酸血症嬰兒攝食建議表
核黃素(riboflavin)/肉鹼(carnitine)補充補充核黃素（維生素B2）約200-300mg/day。曾有人建議補充維生素B2可增進GCDH之酵素作用，但並未證實有效。補充肉鹼50-100mg/day，可加速戊二酸與肉鹼的結合加速戊二酸代謝，降低毒性物質累積。急性發作的處理急性發作可能導致死亡，需適時補充水分、電解質及養分，改善脫水與代謝性酸中毒的現象，若血氨升高，則要立即降低血氨。預後：此症若早期診斷且立即給予正確治療，可預防神經上產生的症狀，若沒有及早治療，許多運動上功能將會漸漸的喪失，智力也可能受到影響，一旦損傷造成將無法恢復。| 年齡 | 離胺酸(mg/kg) | 色胺酸(mg/kg) | 蛋白質 (g) | 能量 (kcal) |
| 0-3月 | 80-100 | 10-20 | 3-3.5/kg | 120/kg |
| 3-6月 | 70-90 | 10-15 | 3-3.5/kg | 115/kg |
| 6-9月 | 60-80 | 10-12 | 2.5-3/kg | 110/kg |
| 9-12月 | 50-70 | 10-12 | 2.5-3/kg | 105/kg |
| 1<4歲 | 55-65 | 8-12 | 30 | 900-1800 |
| 4<7歲 | 45-55 | 7-11 | 35 | 1300-2300 |
| 7<11歲 | 35-45 | 4-10 | 40 | 1650-3300 |
| 11<15歲 | 30-40 | 4-6 | 50-60 | 1400-3700 |