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戊二酸血症第Ⅱ型
Glutaric aciduria type II
Glutaric aciduria type II
病因學：戊二酸血症第二型又被稱為多發性醯基輔酶A去氫酶缺乏症(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency ;MADD)，是非常罕見的遺傳性疾病，屬於體染色體隱性遺傳。此症是脂肪酸氧化過程異常的一種遺傳疾病，此疾病會影響人體分解蛋白質和脂肪產生能量的能力。此疾病患者會因為體內無法完全代謝蛋白質和脂肪，導致血液和組織變得過於酸性，進而造成代謝性的酸中毒[1]。戊二酸血症第II型為兩個特殊酵素缺陷所導致，此兩酵素分別為Electron Transfer Flavoprotein (ETF)和ETF-ubiquinone oxidoreductase (ETF:QO；ETFDH)。其中ETF位於粒線體基質內，它是由α(30kDa)、β(28kDa)二個subunit所組成的一個複合體，在這複合體中包含有flavin adenine dinucleotide (FAD)及adenosine 5′-monophosphate。ETFDH則位於粒腺體的內膜上，它是以一單體(64kDa)的形式存在，且包含一個FAD及4Fe4S[2]。這二個酵素分別位於染色體位置15p23-25的ETFA基因、位於19q13的ETFB基因及位於4q33ETFDH基因轉譯而成(ETFA, OMIM#231680；ETFB, OMIM#130410；ETFDH, OMIM#231675)。[3]
ETF和 ETFDH這兩個酵素在身上的每個細胞中都有，其扮演著分解脂肪(脂肪酸氧化)、蛋白質(尤以支鏈胺基酸、離胺酸以及肌胺酸為主)以及膽鹼(choline)的重要角色。這兩酵素在脂肪酸氧化過程中主要負責電子的傳遞: 當粒腺體內的ETF接受到電子後再傳遞給位在粒腺體內膜上的ETF:QO，再從內膜上的ComplexⅢ把電子傳遞出去，協助能量的產生，這些功能對維持身體的健康非常的重要，如果這三個基因其中任一個壞掉，就會出現病徵。[4]發生率：目前在台灣發現的患者中，較常見的為ETFDH基因突變所導致的戊二酸血症第II型，常見的突變點有c.250G > A ( p.Ala84Thr ), c.380T > A ( p.L127H ), 及c.524G>T ( p.R175L)[3]。大部分戊二酸血症第II型患者中發現具有c.250 G > A ( p.Ala84Thr )之突變點位。在南台灣研究中發現c.250 G > A的帶因率為1:125，發病率為1:62500；而在中國南方也有相同突變點位c.250 G > A的發現，其帶因率為1:74發病率為1:22000，這樣的情形也在亞洲區域的香港、新加坡、泰國[3, 5-10]被觀察到，然而此突變點位，目前似乎不曾在西方人身上被發現過。[11]臨床上表徵：這類型的病患發病年齡差異很大，嚴重程度亦不盡相同，目前概括可以分作三型，分別為: 第一型為新生兒型合併先天異常，第二型新生兒型無先天異常及第三型晚發型。
新生兒型合併的先天異常包括多囊腎、中臉發育不全以及腦部或肢體異常。疾病的臨床特徵以骨骼肌、心臟與肝臟的症狀為主。新生兒發病的患者通常無法存活，其症狀包括酸中毒、非酮性低血糖與心肌病變。患者的身體會有瓦解蛋白質和脂肪來製造能量的能力，但卻沒有完整的消化過程，這會導致血液和組織中酸的堆積，進而使得身體過於酸化(即所謂的代謝性酸中毒)，身體亦可能會有臭腳丫的味道。晚發型通常是年紀稍長(孩童晚期)甚至有些到了成人時才有症狀，通常第一個臨床症狀為肌肉無力。這些患者會有間歇性發作噁心、嘔吐、昏睡、虛弱、無力及肝臟腫大等。通常在某些衝擊下(如病毒感染，運動)時，會有一段時間發生低血糖。這樣的低血糖狀況有可能會很嚴重，也會讓患者感到非常虛弱、身形搖晃、頭暈目眩。[6]遺傳模式：體染色體隱性遺傳，父母親雙方各帶有此一缺陷基因，不分性別，每一胎皆有1/4機率可遺傳此症。診斷：1. 生化檢查:
尿液有機酸檢查
新生兒時期，ETF或ETF:QO完全缺失的戊二酸血症第二型，根據尿液中不正常的有機酸型態，相當容易被辨認出來。患者的尿液會出現大量的戊二酸(glutaric acid)、2羥基戊二酸(2-hydroxyglutaric acid, 2-OH-GA)、乙基丙二酸 (Ethylmalonic acid)以及其他多種醯基甘胺酸(acylglycine; 如isovalerylglycine)的產物。然而對於不完全酵素缺失的患者，由於患者的臨床特徵可能是偶發且不一致的，尿液中的有機酸型態也可能只有在急性發作時才不正常。再加上缺乏核黃素（riboflavin），如維生素B2，及中鏈三酸甘油脂（medium-chain triglycerides）的食用，嬰兒尿液中也會出現類似的有機酸型態，使診斷變得很困難且複雜。
血片串聯質譜儀檢查
戊二酸血症第二型也可藉由血片串聯質譜儀檢測之C4-carnitine、C5-carnitine、C5DC-carnitine上升，甚至全部的醯基肉鹼均上升作為判斷依據。然而如果尿液中的有機酸表現與血片有機酸濃度表現一樣，這些醯基肉鹼上升現象也可能是因為核黃素的缺乏所導致。[6, 12]
醯基肉鹼分析(acylcarnitine profile)與蛋白質測定
檢測皮膚纖維母細胞ETF和ETF:QO的醯基肉鹼分析(acylcarnitine profile)與蛋白質測定，由於其不會受營養的干擾，因而被視作用來診斷戊二酸血症第二型最好的方法，但是有侵入性。
基因檢測
目前對於第二型戊二酸血症的診斷，建議要做基因檢測來確認突變點。治療：治療方面需要作飲食控制，患者需要食用低蛋白質、低脂肪、高碳水化合物的飲食，合併補充核黃素（Riboflavin；維生素B2；100mg/day）、Coenzyme Q10 與肉鹼(Carnitine) 補充，並避免飢餓與壓力(如發燒)。當發病時，應即早就醫，靜脈注射葡萄糖，以免病情惡化。[9, 12]預後：在新生兒型的戊二酸血症第二型其預後是較差的，然而而在晚發型的病人，若能早期診斷且給予正確治療，幾乎都可以回復正常的生活。[6]參考資料1. Liang, W.C. and I. Nishino, Lipid storage myopathy. Curr Neurol Neurosci Rep, 2011. 11(1): p. 97-103.
2. Schiff, M., et al., Electron transfer flavoprotein deficiency: functional and molecular aspects. Mol Genet Metab, 2006. 88(2): p. 153-8.
3. Er, T.K., et al., High resolution melting analysis facilitates mutation screening of ETFDH gene: applications in riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Clin Chim Acta, 2010. 411(9-10): p. 690-9.
4. Quinzii, C.M., et al., Human CoQ10 deficiencies. Biofactors, 2008. 32(1-4): p. 113-8.
5. Lan, M.Y., et al., High frequency of ETFDH c.250G>A mutation in Taiwanese patients with late-onset lipid storage myopathy. Clin Genet, 2010. 78(6): p. 565-9.
6. Wang, Z.Q., et al., Molecular analysis of 51 unrelated pedigrees with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (MADD) in southern China confirmed the most common ETFDH mutation and high carrier frequency of c.250G>A. J Mol Med (Berl), 2011. 89(6): p. 569-76.
7. Wen, B., et al., Increased muscle coenzyme Q10 in riboflavin responsive MADD with ETFDH gene mutations due to secondary mitochondrial proliferation. Mol Genet Metab, 2013. 109(2): p. 154-60.
8. Law, L.K., et al., Novel mutations in ETFDH gene in Chinese patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Clin Chim Acta, 2009. 404(2): p. 95-9. Liang, W.C., et al., ETFDH mutations, CoQ10 levels, and respiratory chain activities in patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul Disord, 2009. 19(3): p. 212-6.
10. Wasant, P., et al., Glutaric aciduria type 2, late onset type in Thai siblings with myopathy. Pediatr Neurol, 2010. 43(4): p. 279-82.
11. Olsen, R.K., et al., ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain, 2007. 130(Pt 8): p. 2045-54.
12. Gordon, N., Glutaric aciduria types I and II. Brain Dev, 2006. 28(3): p. 136-40.
ETF和 ETFDH這兩個酵素在身上的每個細胞中都有，其扮演著分解脂肪(脂肪酸氧化)、蛋白質(尤以支鏈胺基酸、離胺酸以及肌胺酸為主)以及膽鹼(choline)的重要角色。這兩酵素在脂肪酸氧化過程中主要負責電子的傳遞: 當粒腺體內的ETF接受到電子後再傳遞給位在粒腺體內膜上的ETF:QO，再從內膜上的ComplexⅢ把電子傳遞出去，協助能量的產生，這些功能對維持身體的健康非常的重要，如果這三個基因其中任一個壞掉，就會出現病徵。[4]發生率：目前在台灣發現的患者中，較常見的為ETFDH基因突變所導致的戊二酸血症第II型，常見的突變點有c.250G > A ( p.Ala84Thr ), c.380T > A ( p.L127H ), 及c.524G>T ( p.R175L)[3]。大部分戊二酸血症第II型患者中發現具有c.250 G > A ( p.Ala84Thr )之突變點位。在南台灣研究中發現c.250 G > A的帶因率為1:125，發病率為1:62500；而在中國南方也有相同突變點位c.250 G > A的發現，其帶因率為1:74發病率為1:22000，這樣的情形也在亞洲區域的香港、新加坡、泰國[3, 5-10]被觀察到，然而此突變點位，目前似乎不曾在西方人身上被發現過。[11]臨床上表徵：這類型的病患發病年齡差異很大，嚴重程度亦不盡相同，目前概括可以分作三型，分別為: 第一型為新生兒型合併先天異常，第二型新生兒型無先天異常及第三型晚發型。
新生兒型合併的先天異常包括多囊腎、中臉發育不全以及腦部或肢體異常。疾病的臨床特徵以骨骼肌、心臟與肝臟的症狀為主。新生兒發病的患者通常無法存活，其症狀包括酸中毒、非酮性低血糖與心肌病變。患者的身體會有瓦解蛋白質和脂肪來製造能量的能力，但卻沒有完整的消化過程，這會導致血液和組織中酸的堆積，進而使得身體過於酸化(即所謂的代謝性酸中毒)，身體亦可能會有臭腳丫的味道。晚發型通常是年紀稍長(孩童晚期)甚至有些到了成人時才有症狀，通常第一個臨床症狀為肌肉無力。這些患者會有間歇性發作噁心、嘔吐、昏睡、虛弱、無力及肝臟腫大等。通常在某些衝擊下(如病毒感染，運動)時，會有一段時間發生低血糖。這樣的低血糖狀況有可能會很嚴重，也會讓患者感到非常虛弱、身形搖晃、頭暈目眩。[6]遺傳模式：體染色體隱性遺傳，父母親雙方各帶有此一缺陷基因，不分性別，每一胎皆有1/4機率可遺傳此症。診斷：1. 生化檢查:
尿液有機酸檢查
新生兒時期，ETF或ETF:QO完全缺失的戊二酸血症第二型，根據尿液中不正常的有機酸型態，相當容易被辨認出來。患者的尿液會出現大量的戊二酸(glutaric acid)、2羥基戊二酸(2-hydroxyglutaric acid, 2-OH-GA)、乙基丙二酸 (Ethylmalonic acid)以及其他多種醯基甘胺酸(acylglycine; 如isovalerylglycine)的產物。然而對於不完全酵素缺失的患者，由於患者的臨床特徵可能是偶發且不一致的，尿液中的有機酸型態也可能只有在急性發作時才不正常。再加上缺乏核黃素（riboflavin），如維生素B2，及中鏈三酸甘油脂（medium-chain triglycerides）的食用，嬰兒尿液中也會出現類似的有機酸型態，使診斷變得很困難且複雜。
血片串聯質譜儀檢查
戊二酸血症第二型也可藉由血片串聯質譜儀檢測之C4-carnitine、C5-carnitine、C5DC-carnitine上升，甚至全部的醯基肉鹼均上升作為判斷依據。然而如果尿液中的有機酸表現與血片有機酸濃度表現一樣，這些醯基肉鹼上升現象也可能是因為核黃素的缺乏所導致。[6, 12]
醯基肉鹼分析(acylcarnitine profile)與蛋白質測定
檢測皮膚纖維母細胞ETF和ETF:QO的醯基肉鹼分析(acylcarnitine profile)與蛋白質測定，由於其不會受營養的干擾，因而被視作用來診斷戊二酸血症第二型最好的方法，但是有侵入性。
基因檢測
目前對於第二型戊二酸血症的診斷，建議要做基因檢測來確認突變點。治療：治療方面需要作飲食控制，患者需要食用低蛋白質、低脂肪、高碳水化合物的飲食，合併補充核黃素（Riboflavin；維生素B2；100mg/day）、Coenzyme Q10 與肉鹼(Carnitine) 補充，並避免飢餓與壓力(如發燒)。當發病時，應即早就醫，靜脈注射葡萄糖，以免病情惡化。[9, 12]預後：在新生兒型的戊二酸血症第二型其預後是較差的，然而而在晚發型的病人，若能早期診斷且給予正確治療，幾乎都可以回復正常的生活。[6]參考資料1. Liang, W.C. and I. Nishino, Lipid storage myopathy. Curr Neurol Neurosci Rep, 2011. 11(1): p. 97-103.
2. Schiff, M., et al., Electron transfer flavoprotein deficiency: functional and molecular aspects. Mol Genet Metab, 2006. 88(2): p. 153-8.
3. Er, T.K., et al., High resolution melting analysis facilitates mutation screening of ETFDH gene: applications in riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Clin Chim Acta, 2010. 411(9-10): p. 690-9.
4. Quinzii, C.M., et al., Human CoQ10 deficiencies. Biofactors, 2008. 32(1-4): p. 113-8.
5. Lan, M.Y., et al., High frequency of ETFDH c.250G>A mutation in Taiwanese patients with late-onset lipid storage myopathy. Clin Genet, 2010. 78(6): p. 565-9.
6. Wang, Z.Q., et al., Molecular analysis of 51 unrelated pedigrees with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (MADD) in southern China confirmed the most common ETFDH mutation and high carrier frequency of c.250G>A. J Mol Med (Berl), 2011. 89(6): p. 569-76.
7. Wen, B., et al., Increased muscle coenzyme Q10 in riboflavin responsive MADD with ETFDH gene mutations due to secondary mitochondrial proliferation. Mol Genet Metab, 2013. 109(2): p. 154-60.
8. Law, L.K., et al., Novel mutations in ETFDH gene in Chinese patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Clin Chim Acta, 2009. 404(2): p. 95-9. Liang, W.C., et al., ETFDH mutations, CoQ10 levels, and respiratory chain activities in patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul Disord, 2009. 19(3): p. 212-6.
10. Wasant, P., et al., Glutaric aciduria type 2, late onset type in Thai siblings with myopathy. Pediatr Neurol, 2010. 43(4): p. 279-82.
11. Olsen, R.K., et al., ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain, 2007. 130(Pt 8): p. 2045-54.
12. Gordon, N., Glutaric aciduria types I and II. Brain Dev, 2006. 28(3): p. 136-40.