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遺傳性高酪胺酸血症
Hereditary Tyrosinemia
Hereditary Tyrosinemia
疾病介紹酪胺酸是一種非必需胺基酸,主要來源包括飲食攝入及苯丙胺酸代謝所產生的中間產物。高酪胺酸血症的起因是”酪胺酸”分解過程中,某些酵素失去功能,造成代謝流程中斷,導致不能將酪胺酸順利分解成其他小分子,而讓這些上游產物累積在身上。如果沒有及時治療,這些過多的酪胺酸跟相關副產物就會日益累積在身上的各種組織跟器官裡,而導致嚴重的健康問題。
高酪胺酸血症根據症狀及致病基因的不同分成3個類型:
高酪胺酸血症第一型是症狀表現最嚴重的一型,患者在出生後的幾個月內就會出現症狀,這些患者對高蛋白食物的耐受性很差而引起腹瀉跟嘔吐,造成養分攝取不足,最後導致生長遲滯;這些患嬰也可能會有黃疸、尿液會發出像高麗菜的味道、比較容易出血(特別是流鼻血)等症狀。高酪胺酸血症第一型的患者也可能會導致肝及腎的衰竭、骨骼軟化無力(佝僂)及肝癌風險上升,有些患者會重複發生神經危象(包括精神狀態改變、周遭神經病變、腹痛及呼吸衰竭),神經危象可能會持續1天到7天左右。若是沒有經過適當治療,大多數第一型的患者會在10歲前就會死亡。
高酪胺酸血症第二型主要會影響眼睛、皮膚跟心智發展,大約會在幼年期開始出現症狀,包括眼睛疼痛發紅、淚液過多、畏光、手掌皮膚疼痛及腳掌過度角質化。大約有一半的患者會有一定程度的智能障礙。
高酪胺酸血症第三型是最少見的一型,症狀特徵包括智能障礙、癲癇發作和週期性的動作協調障礙。
此外,大約有10%的新生兒會有酪胺酸短暫上升的現象出現,不過這種情況多半不是基因變異造成的,最可能的原因是維生素C缺乏或是早產所以肝臟的酵素尚未成熟所造成的,經過一段時間就會改善此現象。發生率高酪胺酸血症第一型的發生率大約為1/100,000,在挪威跟魁北克的發生率比其他地區還高;第二型的發生率大約為1/250,000;第三型則十分少見,目前僅有少數個案被報導過。病因學一般來說,酪胺酸會在肝臟被數個酵素逐步分解成小分子,讓這些小分子可以被身上的其他器官利用或是被腎臟排出體外,若其中的步驟發生異常,則可能導致酪胺酸與其分解的中間產物堆積在體內,特別是琥珀醯丙酮(Succinylacetone, SA)堆積,會造成肝臟、腎臟、神經系統和其他器官的傷害。
高酪胺酸血症第一型到第三型的致病基因分別是FAH、TAT和HPD,這三個基因分別負責酪胺酸水解途徑的不同步驟,因此任何一個酵素出了狀況,都會造成高酪胺酸血症的發生。FAH基因會轉錄出延胡索醯乙醯乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase)負責酪胺酸水解的最後一個步驟;TAT基因會轉錄出酪胺酸轉胺脢(tyrosine aminotransferase) 負責酪胺酸水解的第一個步驟;而HPD基因轉錄出四羥基苯基丙酮酸雙氧合酶(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase),負責酪胺酸分解的第二個步驟。遺傳模式高酪胺酸血的遺傳模式是體染色體隱性遺傳,成對的特定基因上的2個副本都發生致病變異才會出現症狀。患者的父母通常是帶因者,代表父母的基因上各帶有1個致病的副本,而另一個副本未發生突變,所以部分酵素依然有功能,不會出現疾病症狀。
下一代遺傳到此致病基因突變點位的機率無性別上的差異,患者的兄弟姊妹有25%的機率和患者一樣罹病,50%的機率和父母一樣為帶因者,25%的機率不會遺傳到致病突變,非此症患者亦非帶因者。若家中的致病基因突變點位已確知,有罹病風險的家人可進行基因診斷,亦可針對胎兒進行產前基因檢測。診斷· 新生兒篩檢
高酪胺酸血症列入在目前台灣新生兒篩檢自選項目之一,可利用MS-MS串聯質譜儀偵測新生兒血片中是否有特定胺基酸異常的現象,若有異常數值,醫療院所會發複檢通知,若有異常會在進一步進行確診。
· 疾病確診
針對高酪胺酸血症的患者,生化檢測可以評估患者血液及尿液中的SA濃度、血漿中酪胺酸、蛋胺酸跟笨丙胺酸濃度、尿液中的特定酪胺酸代謝物濃度,或是檢測相關酵素活性表進行診斷跟分型;也可以利用相關基因檢測來確認診斷。分別第一型跟第二、三型的患者的差別是第二、三型患者中的血漿酪胺酸會升高但是不會表現SA,也沒有肝臟疾病、生長遲滯等症狀。
· 產前檢驗
此類疾病可藉由絨毛膜採樣或是羊膜穿刺來獲得胎兒的檢體,藉此可用生化或基因分析來檢測胎兒是否罹病。在已知家族致病基因位置的情況下,可利用基因變異分析來找出相關變異。治療針對高酪胺酸血症第一型,目前已有稱為nitisinone (NTBC)的藥物可以來治療此症,NTBC可以阻斷酪胺酸代謝第二步驟的產物,進而阻止琥珀醯丙酮SA的合成。因此一旦確診就應盡速使用NTBC治療。NTBC治療成效與開始治療的年齡息息相關,越早開始治療成效越佳,自新生兒篩檢開始,許多患者已經可以在症狀發生前被診斷此症,即早治療可以降低患者症狀發生的機會跟嚴重度。由於NTBC會增加血液中的酪胺酸濃度,因此確診之後應開始控制飲食,避免攝入過多的苯丙胺酸及酪胺酸,以防止酪胺酸結晶形成;若苯丙胺酸濃度過低,則可增加蛋白質的量,飲食調整應聽從醫療照護團隊的指示。
若是患者出現急性肝衰竭,應先處理這些急性症狀,兒童可能需要呼吸支持、限制水分控制或是輸血或凝血因子。若患者臨床表現出嚴重肝功能衰竭且對NTBC治療無效,或是肝臟組織有惡性變化的患者可以考慮肝臟移植,但因移植者須要接受長期免疫抑制劑治療,且幼兒肝移植也有一定風險,因此肝臟移植須審慎評估後再進行。
而高酪胺酸血症第二型跟第三型的患者可以藉由低酪胺酸及苯丙胺酸飲食減少酪胺酸堆積的狀況,來控制症狀。當第二型患者出現皮膚病變,也可以用口服維生素A治療。預後若能早期確診、早期開始治療,就算是嬰兒期發病的患者也可以獲得良好控制,特別是在新生兒就使用NTBC治療,預後會比其他較晚治療的患者更好,大多數的情況下即早治療的患者不會表現出症狀。不過與大多數代謝疾病相似,在孩子青春期時維持適當的治療方式跟飲食控制會變得非常困難,需要照護者與醫療團隊一起合作,努力去維持孩子的生活習慣。參考資料1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tyrosinemia
2. https://emedicine.medscape.com/article/949816
3. https://rarediseases.org/rare-diseases/tyrosinemia-type-1/
4. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2658/tyrosinemia-type-1
5. https://www.nature.com/articles/gim2017101#f1
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515
高酪胺酸血症根據症狀及致病基因的不同分成3個類型:
高酪胺酸血症第一型是症狀表現最嚴重的一型,患者在出生後的幾個月內就會出現症狀,這些患者對高蛋白食物的耐受性很差而引起腹瀉跟嘔吐,造成養分攝取不足,最後導致生長遲滯;這些患嬰也可能會有黃疸、尿液會發出像高麗菜的味道、比較容易出血(特別是流鼻血)等症狀。高酪胺酸血症第一型的患者也可能會導致肝及腎的衰竭、骨骼軟化無力(佝僂)及肝癌風險上升,有些患者會重複發生神經危象(包括精神狀態改變、周遭神經病變、腹痛及呼吸衰竭),神經危象可能會持續1天到7天左右。若是沒有經過適當治療,大多數第一型的患者會在10歲前就會死亡。
高酪胺酸血症第二型主要會影響眼睛、皮膚跟心智發展,大約會在幼年期開始出現症狀,包括眼睛疼痛發紅、淚液過多、畏光、手掌皮膚疼痛及腳掌過度角質化。大約有一半的患者會有一定程度的智能障礙。
高酪胺酸血症第三型是最少見的一型,症狀特徵包括智能障礙、癲癇發作和週期性的動作協調障礙。
此外,大約有10%的新生兒會有酪胺酸短暫上升的現象出現,不過這種情況多半不是基因變異造成的,最可能的原因是維生素C缺乏或是早產所以肝臟的酵素尚未成熟所造成的,經過一段時間就會改善此現象。發生率高酪胺酸血症第一型的發生率大約為1/100,000,在挪威跟魁北克的發生率比其他地區還高;第二型的發生率大約為1/250,000;第三型則十分少見,目前僅有少數個案被報導過。病因學一般來說,酪胺酸會在肝臟被數個酵素逐步分解成小分子,讓這些小分子可以被身上的其他器官利用或是被腎臟排出體外,若其中的步驟發生異常,則可能導致酪胺酸與其分解的中間產物堆積在體內,特別是琥珀醯丙酮(Succinylacetone, SA)堆積,會造成肝臟、腎臟、神經系統和其他器官的傷害。
高酪胺酸血症第一型到第三型的致病基因分別是FAH、TAT和HPD,這三個基因分別負責酪胺酸水解途徑的不同步驟,因此任何一個酵素出了狀況,都會造成高酪胺酸血症的發生。FAH基因會轉錄出延胡索醯乙醯乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase)負責酪胺酸水解的最後一個步驟;TAT基因會轉錄出酪胺酸轉胺脢(tyrosine aminotransferase) 負責酪胺酸水解的第一個步驟;而HPD基因轉錄出四羥基苯基丙酮酸雙氧合酶(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase),負責酪胺酸分解的第二個步驟。遺傳模式高酪胺酸血的遺傳模式是體染色體隱性遺傳,成對的特定基因上的2個副本都發生致病變異才會出現症狀。患者的父母通常是帶因者,代表父母的基因上各帶有1個致病的副本,而另一個副本未發生突變,所以部分酵素依然有功能,不會出現疾病症狀。
下一代遺傳到此致病基因突變點位的機率無性別上的差異,患者的兄弟姊妹有25%的機率和患者一樣罹病,50%的機率和父母一樣為帶因者,25%的機率不會遺傳到致病突變,非此症患者亦非帶因者。若家中的致病基因突變點位已確知,有罹病風險的家人可進行基因診斷,亦可針對胎兒進行產前基因檢測。診斷· 新生兒篩檢
高酪胺酸血症列入在目前台灣新生兒篩檢自選項目之一,可利用MS-MS串聯質譜儀偵測新生兒血片中是否有特定胺基酸異常的現象,若有異常數值,醫療院所會發複檢通知,若有異常會在進一步進行確診。
· 疾病確診
針對高酪胺酸血症的患者,生化檢測可以評估患者血液及尿液中的SA濃度、血漿中酪胺酸、蛋胺酸跟笨丙胺酸濃度、尿液中的特定酪胺酸代謝物濃度,或是檢測相關酵素活性表進行診斷跟分型;也可以利用相關基因檢測來確認診斷。分別第一型跟第二、三型的患者的差別是第二、三型患者中的血漿酪胺酸會升高但是不會表現SA,也沒有肝臟疾病、生長遲滯等症狀。
· 產前檢驗
此類疾病可藉由絨毛膜採樣或是羊膜穿刺來獲得胎兒的檢體,藉此可用生化或基因分析來檢測胎兒是否罹病。在已知家族致病基因位置的情況下,可利用基因變異分析來找出相關變異。治療針對高酪胺酸血症第一型,目前已有稱為nitisinone (NTBC)的藥物可以來治療此症,NTBC可以阻斷酪胺酸代謝第二步驟的產物,進而阻止琥珀醯丙酮SA的合成。因此一旦確診就應盡速使用NTBC治療。NTBC治療成效與開始治療的年齡息息相關,越早開始治療成效越佳,自新生兒篩檢開始,許多患者已經可以在症狀發生前被診斷此症,即早治療可以降低患者症狀發生的機會跟嚴重度。由於NTBC會增加血液中的酪胺酸濃度,因此確診之後應開始控制飲食,避免攝入過多的苯丙胺酸及酪胺酸,以防止酪胺酸結晶形成;若苯丙胺酸濃度過低,則可增加蛋白質的量,飲食調整應聽從醫療照護團隊的指示。
若是患者出現急性肝衰竭,應先處理這些急性症狀,兒童可能需要呼吸支持、限制水分控制或是輸血或凝血因子。若患者臨床表現出嚴重肝功能衰竭且對NTBC治療無效,或是肝臟組織有惡性變化的患者可以考慮肝臟移植,但因移植者須要接受長期免疫抑制劑治療,且幼兒肝移植也有一定風險,因此肝臟移植須審慎評估後再進行。
而高酪胺酸血症第二型跟第三型的患者可以藉由低酪胺酸及苯丙胺酸飲食減少酪胺酸堆積的狀況,來控制症狀。當第二型患者出現皮膚病變,也可以用口服維生素A治療。預後若能早期確診、早期開始治療,就算是嬰兒期發病的患者也可以獲得良好控制,特別是在新生兒就使用NTBC治療,預後會比其他較晚治療的患者更好,大多數的情況下即早治療的患者不會表現出症狀。不過與大多數代謝疾病相似,在孩子青春期時維持適當的治療方式跟飲食控制會變得非常困難,需要照護者與醫療團隊一起合作,努力去維持孩子的生活習慣。參考資料1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tyrosinemia
2. https://emedicine.medscape.com/article/949816
3. https://rarediseases.org/rare-diseases/tyrosinemia-type-1/
4. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2658/tyrosinemia-type-1
5. https://www.nature.com/articles/gim2017101#f1
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515