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Melnick-Needle症候群
Melnick-Needle syndrome
Melnick-Needle syndrome
疾病簡介Melnick-Neddles 症候群(MNS)，是一種會引起骨骼發育異常等健康問題的罕見疾病。此疾病屬於耳-齶-指（趾）症候群(otopalatodigital spectrum disorders)。
耳-齶-指（趾）症候群包含以下5種型別：
· 耳-齶-指（趾）症候群第一型Otopalatodigital syndrome type 1 (OPD 1)
· 耳-齶-指（趾）症候群第二型Otopalatodigital syndrome type 2 (OPD 2)
· 額骨骺發育異常Frontometaphyseal dysplasia (FMD)
· Melnick-Neddles 症候群Melnick-Neddles syndrome (MNS)
· 終端骨發育不良伴隨皮膚色素缺陷Terminal osseous dysplasia with pigmentary skin defects (TODPD)
這些疾病都是因為FLNA基因突變而致病，但由於不同的突變位點，這些疾病的表現型不同，而有不同嚴重程度的形式出現。上述幾型疾病的患者普遍有聽小骨畸形引起的聽力損失(ossicles)、上顎裂(palate)以及手指/腳趾骨骼異常(digits)的症狀。
MNS通常是耳-齶-指（趾）症候群中最嚴重的一型，患者通常身材矮小、脊椎側彎、部分關節會脫臼，以及有較長的手指/腳趾。患者可能有彎曲的肢體、發育不良的肋骨造成呼吸障礙，以及其他骨頭異常或骨頭的缺失。臉部特徵可能包括凸出的眼睛和眉骨、前額具有過量的毛髮生長、圓臉(頰)、非常小的下顎(micrognathia)、不整齊的牙齒、雙頰不對稱(facial asymmetry)、受損的聽力。除了骨骼異常，MNS患者可能也有輸尿管阻塞或是心臟方面的缺陷。一般而言，男性患者的症狀都比女性嚴重，大多數的男性病患在出生前或出生不久即死亡。
發生率MNS屬於一種罕見疾病，國際上被確診的個案不到100例。病因學FLNA 基因的突變導致MNS。FLNA 基因調控細絲蛋白A (Filamin A)的製造，是維持細胞結構和協助細胞變形、移動的重要成分。Filamin A能與肌動蛋白(actin)結合形成穩定的細胞骨架(cytoskeleton)，也可以和其他蛋白質結合，在細胞內形成不同的功能。
FLNA 基因突變會導致Filamin A活性增強或是具有其他非典型的功能。研究人員認為，FLNA 基因突變可能影響Filamin A對骨骼發育過程中的調節，但對於Filamin A與MNS狀症的關聯性目前尚不清楚。遺傳模式Melnick-Neddles syndrome屬於性聯顯性遺傳疾病(X-linked dominant pattern)。此基因位於X染色體22號外顯子(exon 22)，女性(具有2個X染色體)若其中一個X染色體上帶有突變基因就會發病；而男性(只有1個X染色體) 只要X染色體上帶有突變基因就會發病。多數情況，男性患者的臨床症狀都比女性嚴重。性聯遺傳疾病(X-linked inheritance)的特色是，患病的父親不會把突變基因遺傳給兒子。臨床表徵MNS的患者具有特殊的臉部外觀，包含眼睛突出、眼距寬廣、臉頰豐滿、臉部骨頭小、下顎異常的小。頭骨可能發育緩慢，受影響的患者，他們的咬合可能是異常的。
患者的手臂上臂以及手指的最後一節骨頭（遠端指骨）可能比正常人的短。手臂的短骨（橈骨）和腿部的短骨（腓骨）其中之一可能會彎曲。手臂的長骨（肱骨）和腿部的兩個短骨(脛骨、腓骨)的末梢較寬。腿長骨與髖關節連結處可能會錯位，而導致不正常的步行方式
MNS患者也可能有肋骨異常、胸腔狹小、短鎖骨和窄肩膀、漏斗胸、椎骨可能較長、脊柱畸型、部分骨盆(髂骨)也可能會張開。偶爾也會發生髖關節脫位。輸尿管的管道可能異常狹窄，而導致尿液滯留和腎臟問題。
在MNS患者中也有先天性心臟病和肺部高血壓的情形。在晚年時期可能出現背部或臀部的骨關節炎。女性骨盆的形狀可能會使正常的分娩變得困難。受影響的人可能非常容易感染呼吸道疾病。身高通常不受影響，但在幾名患者中發現生長激素缺乏症。大部分的患者智力發展是正常的。
MNS在男性身上是更為嚴重和致命的。在受影響的男性中看到的異常包括鼓起的眼睛、臍膨出和主要的骨骼異常。
幾名患有典型MNS的婦女在產前檢查中也被發現會影響在子宮內的男嬰，可能導致流產、胎兒死亡或新生兒死亡。臨床上沒有受影響的父母也可能會生下一些輕度受影響的男性。
患有MNS的女性會有以下症狀：骨骼發育異常，包括身材矮小、胸部發育不全、肢體彎曲、關節脫臼、脊椎側彎、手腳指頭很長、輕度遠端指骨發育不全等；顱部外型有明顯特徵，凸眼、小肌肉萎縮，多個牙齒缺少，感覺神經性及傳導性聽力受損，輸尿管阻塞導致的腎積水，不過有正常的智力與正常的青春期發育。診斷方式MNS和其他耳-齶-指（趾）症候群的疾病需依據臨床檢查、影像學檢查（如：X光）、家族史諮詢和基因檢測進行整體性的診斷。治療方式MNS無法治癒，需要跨科別的醫療團隊治療患者的各種症狀，常見的症狀治療方向包括：
· 聽力損失(可能是因聽小骨的融合與畸形)-配戴助聽器
· 臉部特徵、骨骼發育異常、小頜畸形-手術矯正
· 呼吸障礙-使用陽壓呼吸器(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)
重度感染患者的小肌肉萎縮和氣管支氣管軟化可導致呼吸道塌陷和睡眠呼吸暫停。
患者應定期評估骨科症狀及聽力損失的狀況，以期及早進行治療。
2. //www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2484
3. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2017.
耳-齶-指（趾）症候群包含以下5種型別：
· 耳-齶-指（趾）症候群第一型Otopalatodigital syndrome type 1 (OPD 1)
· 耳-齶-指（趾）症候群第二型Otopalatodigital syndrome type 2 (OPD 2)
· 額骨骺發育異常Frontometaphyseal dysplasia (FMD)
· Melnick-Neddles 症候群Melnick-Neddles syndrome (MNS)
· 終端骨發育不良伴隨皮膚色素缺陷Terminal osseous dysplasia with pigmentary skin defects (TODPD)
這些疾病都是因為FLNA基因突變而致病，但由於不同的突變位點，這些疾病的表現型不同，而有不同嚴重程度的形式出現。上述幾型疾病的患者普遍有聽小骨畸形引起的聽力損失(ossicles)、上顎裂(palate)以及手指/腳趾骨骼異常(digits)的症狀。
MNS通常是耳-齶-指（趾）症候群中最嚴重的一型，患者通常身材矮小、脊椎側彎、部分關節會脫臼，以及有較長的手指/腳趾。患者可能有彎曲的肢體、發育不良的肋骨造成呼吸障礙，以及其他骨頭異常或骨頭的缺失。臉部特徵可能包括凸出的眼睛和眉骨、前額具有過量的毛髮生長、圓臉(頰)、非常小的下顎(micrognathia)、不整齊的牙齒、雙頰不對稱(facial asymmetry)、受損的聽力。除了骨骼異常，MNS患者可能也有輸尿管阻塞或是心臟方面的缺陷。一般而言，男性患者的症狀都比女性嚴重，大多數的男性病患在出生前或出生不久即死亡。
發生率MNS屬於一種罕見疾病，國際上被確診的個案不到100例。病因學FLNA 基因的突變導致MNS。FLNA 基因調控細絲蛋白A (Filamin A)的製造，是維持細胞結構和協助細胞變形、移動的重要成分。Filamin A能與肌動蛋白(actin)結合形成穩定的細胞骨架(cytoskeleton)，也可以和其他蛋白質結合，在細胞內形成不同的功能。
FLNA 基因突變會導致Filamin A活性增強或是具有其他非典型的功能。研究人員認為，FLNA 基因突變可能影響Filamin A對骨骼發育過程中的調節，但對於Filamin A與MNS狀症的關聯性目前尚不清楚。遺傳模式Melnick-Neddles syndrome屬於性聯顯性遺傳疾病(X-linked dominant pattern)。此基因位於X染色體22號外顯子(exon 22)，女性(具有2個X染色體)若其中一個X染色體上帶有突變基因就會發病；而男性(只有1個X染色體) 只要X染色體上帶有突變基因就會發病。多數情況，男性患者的臨床症狀都比女性嚴重。性聯遺傳疾病(X-linked inheritance)的特色是，患病的父親不會把突變基因遺傳給兒子。臨床表徵MNS的患者具有特殊的臉部外觀，包含眼睛突出、眼距寬廣、臉頰豐滿、臉部骨頭小、下顎異常的小。頭骨可能發育緩慢，受影響的患者，他們的咬合可能是異常的。
患者的手臂上臂以及手指的最後一節骨頭（遠端指骨）可能比正常人的短。手臂的短骨（橈骨）和腿部的短骨（腓骨）其中之一可能會彎曲。手臂的長骨（肱骨）和腿部的兩個短骨(脛骨、腓骨)的末梢較寬。腿長骨與髖關節連結處可能會錯位，而導致不正常的步行方式
MNS患者也可能有肋骨異常、胸腔狹小、短鎖骨和窄肩膀、漏斗胸、椎骨可能較長、脊柱畸型、部分骨盆(髂骨)也可能會張開。偶爾也會發生髖關節脫位。輸尿管的管道可能異常狹窄，而導致尿液滯留和腎臟問題。
在MNS患者中也有先天性心臟病和肺部高血壓的情形。在晚年時期可能出現背部或臀部的骨關節炎。女性骨盆的形狀可能會使正常的分娩變得困難。受影響的人可能非常容易感染呼吸道疾病。身高通常不受影響，但在幾名患者中發現生長激素缺乏症。大部分的患者智力發展是正常的。
MNS在男性身上是更為嚴重和致命的。在受影響的男性中看到的異常包括鼓起的眼睛、臍膨出和主要的骨骼異常。
幾名患有典型MNS的婦女在產前檢查中也被發現會影響在子宮內的男嬰，可能導致流產、胎兒死亡或新生兒死亡。臨床上沒有受影響的父母也可能會生下一些輕度受影響的男性。
患有MNS的女性會有以下症狀：骨骼發育異常，包括身材矮小、胸部發育不全、肢體彎曲、關節脫臼、脊椎側彎、手腳指頭很長、輕度遠端指骨發育不全等；顱部外型有明顯特徵，凸眼、小肌肉萎縮，多個牙齒缺少，感覺神經性及傳導性聽力受損，輸尿管阻塞導致的腎積水，不過有正常的智力與正常的青春期發育。診斷方式MNS和其他耳-齶-指（趾）症候群的疾病需依據臨床檢查、影像學檢查（如：X光）、家族史諮詢和基因檢測進行整體性的診斷。治療方式MNS無法治癒，需要跨科別的醫療團隊治療患者的各種症狀，常見的症狀治療方向包括：
· 聽力損失(可能是因聽小骨的融合與畸形)-配戴助聽器
· 臉部特徵、骨骼發育異常、小頜畸形-手術矯正
· 呼吸障礙-使用陽壓呼吸器(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)
重度感染患者的小肌肉萎縮和氣管支氣管軟化可導致呼吸道塌陷和睡眠呼吸暫停。
患者應定期評估骨科症狀及聽力損失的狀況，以期及早進行治療。
相似的症候群之鑑別診斷
參考文獻1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/melnick-needles-syndrome| 其他症候群 | MNS與其他症候群的相似性 | MNS與其他症候群的差異 |
| 額骨骺發育異常 Frontometaphyseal dysplasia | 骨骼發育不良 | （ⅰ）眶上肌肥厚 （ⅱ）長骨不規則皮層 （ⅲ）耳聾 （iv）比OPD1更嚴重的骨骼和面部表現 （v）掌指關節和指間關節缺陷 |
| 耳-齶-指（趾）症候群第一型 Otopalatodigital dysplasia type I | （ⅰ）手指和腳趾尖的畸形 （ⅱ）顎部異常 | （i）男性臨床表現較輕微 （ii）眶上增厚 （iii）耳聾 （iv）身高輕微矮小 |
| 耳-齶-指（趾）症候群第二型 Otopalatodigital dysplasia type II | 顎部異常 | （i）比第Ⅰ型嚴重 （ii）面部異常 （iii）胸部發育不全 （iv）手指和腳趾異常增多 （v）腦積水，阻塞性尿路疾病，心臟缺陷和臍膨出 （vi）大部分於產前或童年時期死亡 |
| 皮爾羅賓氏症 Pierre Robin Sequence | （i）顱面異常 （ii）小頜畸形 | （i）舌後垂 （ii）下頜骨發育不全 （iii）腭裂 |
| Treacher Collins氏症候群 | （ⅰ）顱面異常 （ii）小頜畸形 | （ⅰ）眼瞼裂口的類似於瞼裂的傾斜 （ⅱ）下眼瞼缺損 （ⅲ）顴骨，上頜和下頜發育不良 （iv）下眼瞼完全或部分沒有睫毛 （v）外耳畸形 （vi）耳朵和嘴角之間會有毛囊生長 （vii）腭裂（在某些情況下） |
| Frank-Ter Haar 症候群 | （i）多發骨骼異常 （ⅱ）突出的眉 （iii）小頜畸形 （iv）突出的眼睛 | （i）體染色體隱性遺傳 （ii）心臟畸形 （iii）突出的尾骨 （iv）延遲發育 （v）先天性青光眼 （vi）肥大症 |
| Shprintzen-Goldberg症候群 | （i）突眼 （ii）突出的眉 （iii）腭窄 （iv）脊柱側凸 | （ⅰ）顱縫的過早密合 （ⅱ）極其罕見 （ⅲ）頭骨細長 （ⅳ）眼距過寬 （v）下頜骨發育不全 （ⅵ）眼睛斜，耳朵的位置低 （VII）長，薄的手指 |
| 克魯松氏症候群 Crouzon Syndrome | （i）突眼症 | （i）頭顱側凸 （ⅱ）顱面異常：顱縫早閉、斜視、鸚鵡鼻、短下唇、上頜發育不良、下頜前突 |
2. //www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2484
3. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2017.