若欲查詢 染色體異常 相關疾病資料請點選CD分類
甲基丙二酸血症
Methylmalonic acidemia, MMA
Methylmalonic acidemia, MMA
病因學：最常見的是由甲基丙二酸輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoA mutase)之代謝異常所致，造成此代謝異常之基因位在第6對染色體短臂上，又稱為典型甲基丙二酸血症。也有小部分是因為維生素B12代謝異常所造成。B12代謝異常患者通常可用注射B12治療，再搭配飲食控制；若為變位酶缺乏，則根據基因型，部分患者對維生素B12治療有反應，其餘無反應之個案則完全要靠飲食控制。發生率：目前此症已列為我國公告罕見疾病。根據台灣新生兒篩檢之經驗，典型甲基丙二酸血症之發生率約為1/120,000。遺傳模式：為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親各帶有一個突變基因，為沒有臨床症狀的帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀：典型患者其臨床表現類似於丙酸血症(Propionic Acidemia)之患者，在感染、脫水、身體不適等等情況，或攝入過高量的蛋白質時，容易發生猛爆性之代謝性酸血症、酮酸血症、高血氨、高乳酸、中性球低下、血小板低下、出血傾向、昏迷、甚至死亡。如果患者幸而於急性發作後存活下來，常見的後遺症有生長發育遲緩、心肌功能受損、視神經病變導致視力受損，以及痙攣性四肢麻痺、癲癇、肢體障礙、認知功能受損等等不可逆之神經學症狀。
長期而言，慢性的併發症還有智能障礙、腎臟病變甚至腎衰竭需要洗腎、各式不等的神經病變(視神經病變導致視力喪失、中風、肢體障礙…等)、胰臟炎、生長遲滯、免疫功能異常、骨髓功能不良、肝臟腫瘤、營養不良、貧血、骨質疏鬆、心律不整等。
對維生素有反應之個案其症狀往往較晚出現且程度較輕，通常以體重增加不良，嘔吐及智能發育遲緩來表現。
診斷：目前此症可於新生兒篩檢時，以串聯質譜儀分析技術，檢測篩檢血點中的C3 carnitine數值，以代表甲基丙二酸是否有異常。部分實驗室可偵測血點的甲基丙二酸濃度，幫助正確了解是否為甲基丙二酸血症患者。
在產前診斷上，可經羊膜穿刺抽取羊水細胞，以分析其甲基丙二酸的含量。若家族中的突變點已知，亦可考慮經由基因分析進行產前檢查。治療：急性期的治療當患者因為進食過多蛋白質，發燒、感染或腹瀉時，因為產生過多的有機酸，而發生呼吸急促、活動力差、甚至昏迷等急性症狀。此時應及早就醫接受適切的處理，目標以矯治其酸血症、高血氨或低血糖為主，補充充分的能量的同時並減少蛋白質攝取，以預防急性症狀產生。亦可考慮使用降血氨藥如Carbaglu(Carglumic acid)等以降低血氨。如果情況嚴重，可能需要緊急透析以去除體內過多的有機酸、乳酸以及高血氨。
恢復期的蛋白質之攝取量以不超過0.5gm/kg為原則，同時需注意補充充分的能量。等病況逐漸穩定後，視病人情況，蛋白質之攝取量再慢慢增加至可接受之程度。長期的營養治療1.供應均衡且足夠的必須營養素。
2.蛋白質限制一般為（1~1.5g/kg/day），因患者的不同狀況而有所差異。由於甲基丙二酸與前一個代謝步驟之丙酸（propionic acid）均由支鏈胺基酸 Methionine, Threonine, Valine, Isoleucine代謝而來，所以甲基丙二酸血症與丙酸血症均可以不含以上幾種胺基酸之特殊配方奶粉做飲食治療。另視情況再給予L-carnitine（50~100mg/kg/24hr）及維生素B12。
3.病患接受特殊飲食控制後，需定期追蹤血液酸鹼值、胺基酸、尿或血片甲基丙二酸及生長發育情形。
4.接受肝臟移植後的病患，可以放鬆一般嬰兒奶粉或食物的蛋白質攝取量，但是因為體內其他細胞尤其是腦細胞仍無法承受過多的甲基丙二酸產生，因此不能無限制的開放一般蛋白質攝取。一般蛋白質攝取量限制約為1.5~2g/kg/day。藥物治療1. 甲基丙二酸可與肉鹼(L-carnitine)結合，因此可以移除過多的有機毒性代謝物質 。急性期可以點滴注射方式給予，平時則以口服方式給予。口服肉鹼可能的副作用包括腹瀉與臭味，如有副作用且血液肉鹼值在合理範圍內時可減量使用。
2. 對於維生素B12有效型的病患，須給予維生素B12(每日1至2 mg Cyanocobalamin或hydroxycobalamin)治療。
3. 針對高血氨的治療，除了飲食控制之外，也可考慮配合口服的降血氨藥物治療，例如卡顧安素Carbaglu。在藥物治療效果不佳的情況下，必要時會藉由血液透析的方式降低血氨濃度。肝臟移植治療對於反覆出現急性代謝失衡的個案而言，肝移植為唯一的治癒方式，接受換肝治療之個案能有較長的預期餘命、降低住院機率，並且能接受相對較寬鬆的飲食治療，也能減少長期併發症的發生機率(如中風、發育遲緩…等等)。然而肝臟移植治療容易出現較嚴重的併發症，根據大型文獻回顧研究顯示，約有11%接受移植個案於術中、術後死亡；另外也有49%的個案出現感染、血栓…等等嚴重度不一的併發症。預後：未經治療的此症個案預後通常不佳，患者常因感染、脫水、身體不適等等刺激導致急性之發作，甚至因此而死亡。即使幸運存活者，也會可能陸續會出現各種長期併發症而影響生活功能及品質。
多數個案會出現發育遲緩的情形，大約25~65%的個案會有會有某種程度的發展遲緩、30~45%合併肢體障礙、至少有一半的患者智力受損。接受肝臟移植的個案能減緩神經發育上的傷害，也有研究顯示若是能在一歲前接受肝臟移植，預後會更好。
平均壽命在個案間差異甚大，大多與不同的突變形式缺陷有關。變位酶缺乏(mut0)的預後最差，未接受肝臟移植的個案有50%在平均2歲時死亡。一項研究顯示，進行肝臟移植個案的五年死亡率是16.7%，而未進行肝臟移植個案的五年死亡率是25%。其餘的個案也可能因為急性發作而死亡，慢性的多器官併發症也都可能是死亡原因。參考資料：1.Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2016 Dec 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
2.Chu, Tzu-Hung, et al. "Methylmalonic acidemia/propionic acidemia–the biochemical presentation and comparing the outcome between liver transplantation versus non-liver transplantation groups." Orphanet journal of rare diseases 14.1 (2019): 1-10.
3.Baumgartner, M. R., Hörster, F., Dionisi-Vici, C., Haliloglu, G., Karall, D., Chapman, K. A., ... & Chakrapani, A. (2014). Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet journal of rare diseases, 9(1), 1-36.
4.Hörster, F., Baumgartner, M. R., Viardot, C., Suormala, T., Burgard, P., Fowler, B., ... & Baumgartner, E. R. (2007). Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect (mut 0, mut−, cblA, cblB). Pediatric research, 62(2), 225-230.
5.Yap S, Vara R, Morais A. Post-transplantation Outcomes in Patients with PA or MMA: A Review of the Literature. Adv Ther. 2020;37(5):1866-1896. doi:10.1007/s12325-020-01305-1
長期而言，慢性的併發症還有智能障礙、腎臟病變甚至腎衰竭需要洗腎、各式不等的神經病變(視神經病變導致視力喪失、中風、肢體障礙…等)、胰臟炎、生長遲滯、免疫功能異常、骨髓功能不良、肝臟腫瘤、營養不良、貧血、骨質疏鬆、心律不整等。
對維生素有反應之個案其症狀往往較晚出現且程度較輕，通常以體重增加不良，嘔吐及智能發育遲緩來表現。
| 型別 | 症狀 |
| 維生素B12無反應之變位酵素缺乏型 | 新生兒期發病嘔吐、脫水、厭食、呼吸急促甚至昏迷、死亡。 (實驗室之血液檢查)常見代謝性酸血症、低血糖、高血氨、貧血併白血球血小板減少等現象。 |
| 維生素B12有反應之代謝異常型 | 較晚出現且症狀較輕，通常以體重不增加，嘔吐及心智發育遲緩來表現。 |
在產前診斷上，可經羊膜穿刺抽取羊水細胞，以分析其甲基丙二酸的含量。若家族中的突變點已知，亦可考慮經由基因分析進行產前檢查。治療：急性期的治療當患者因為進食過多蛋白質，發燒、感染或腹瀉時，因為產生過多的有機酸，而發生呼吸急促、活動力差、甚至昏迷等急性症狀。此時應及早就醫接受適切的處理，目標以矯治其酸血症、高血氨或低血糖為主，補充充分的能量的同時並減少蛋白質攝取，以預防急性症狀產生。亦可考慮使用降血氨藥如Carbaglu(Carglumic acid)等以降低血氨。如果情況嚴重，可能需要緊急透析以去除體內過多的有機酸、乳酸以及高血氨。
恢復期的蛋白質之攝取量以不超過0.5gm/kg為原則，同時需注意補充充分的能量。等病況逐漸穩定後，視病人情況，蛋白質之攝取量再慢慢增加至可接受之程度。長期的營養治療1.供應均衡且足夠的必須營養素。
2.蛋白質限制一般為（1~1.5g/kg/day），因患者的不同狀況而有所差異。由於甲基丙二酸與前一個代謝步驟之丙酸（propionic acid）均由支鏈胺基酸 Methionine, Threonine, Valine, Isoleucine代謝而來，所以甲基丙二酸血症與丙酸血症均可以不含以上幾種胺基酸之特殊配方奶粉做飲食治療。另視情況再給予L-carnitine（50~100mg/kg/24hr）及維生素B12。
3.病患接受特殊飲食控制後，需定期追蹤血液酸鹼值、胺基酸、尿或血片甲基丙二酸及生長發育情形。
4.接受肝臟移植後的病患，可以放鬆一般嬰兒奶粉或食物的蛋白質攝取量，但是因為體內其他細胞尤其是腦細胞仍無法承受過多的甲基丙二酸產生，因此不能無限制的開放一般蛋白質攝取。一般蛋白質攝取量限制約為1.5~2g/kg/day。藥物治療1. 甲基丙二酸可與肉鹼(L-carnitine)結合，因此可以移除過多的有機毒性代謝物質 。急性期可以點滴注射方式給予，平時則以口服方式給予。口服肉鹼可能的副作用包括腹瀉與臭味，如有副作用且血液肉鹼值在合理範圍內時可減量使用。
2. 對於維生素B12有效型的病患，須給予維生素B12(每日1至2 mg Cyanocobalamin或hydroxycobalamin)治療。
3. 針對高血氨的治療，除了飲食控制之外，也可考慮配合口服的降血氨藥物治療，例如卡顧安素Carbaglu。在藥物治療效果不佳的情況下，必要時會藉由血液透析的方式降低血氨濃度。肝臟移植治療對於反覆出現急性代謝失衡的個案而言，肝移植為唯一的治癒方式，接受換肝治療之個案能有較長的預期餘命、降低住院機率，並且能接受相對較寬鬆的飲食治療，也能減少長期併發症的發生機率(如中風、發育遲緩…等等)。然而肝臟移植治療容易出現較嚴重的併發症，根據大型文獻回顧研究顯示，約有11%接受移植個案於術中、術後死亡；另外也有49%的個案出現感染、血栓…等等嚴重度不一的併發症。預後：未經治療的此症個案預後通常不佳，患者常因感染、脫水、身體不適等等刺激導致急性之發作，甚至因此而死亡。即使幸運存活者，也會可能陸續會出現各種長期併發症而影響生活功能及品質。
多數個案會出現發育遲緩的情形，大約25~65%的個案會有會有某種程度的發展遲緩、30~45%合併肢體障礙、至少有一半的患者智力受損。接受肝臟移植的個案能減緩神經發育上的傷害，也有研究顯示若是能在一歲前接受肝臟移植，預後會更好。
平均壽命在個案間差異甚大，大多與不同的突變形式缺陷有關。變位酶缺乏(mut0)的預後最差，未接受肝臟移植的個案有50%在平均2歲時死亡。一項研究顯示，進行肝臟移植個案的五年死亡率是16.7%，而未進行肝臟移植個案的五年死亡率是25%。其餘的個案也可能因為急性發作而死亡，慢性的多器官併發症也都可能是死亡原因。參考資料：1.Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2016 Dec 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
2.Chu, Tzu-Hung, et al. "Methylmalonic acidemia/propionic acidemia–the biochemical presentation and comparing the outcome between liver transplantation versus non-liver transplantation groups." Orphanet journal of rare diseases 14.1 (2019): 1-10.
3.Baumgartner, M. R., Hörster, F., Dionisi-Vici, C., Haliloglu, G., Karall, D., Chapman, K. A., ... & Chakrapani, A. (2014). Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet journal of rare diseases, 9(1), 1-36.
4.Hörster, F., Baumgartner, M. R., Viardot, C., Suormala, T., Burgard, P., Fowler, B., ... & Baumgartner, E. R. (2007). Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect (mut 0, mut−, cblA, cblB). Pediatric research, 62(2), 225-230.
5.Yap S, Vara R, Morais A. Post-transplantation Outcomes in Patients with PA or MMA: A Review of the Literature. Adv Ther. 2020;37(5):1866-1896. doi:10.1007/s12325-020-01305-1