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多發性羧化酶缺乏症 (多發性生物素輔酶酵素缺乏症)
Multiple carboxylase deficiency
Multiple carboxylase deficiency
病因學：多發性羧化酶缺乏症是一類與生物素(biotin)相關的酵素活性喪失有關的疾病， 生物素(Biotin)為人體所需的水溶性維生素，又稱維生素H、維生素B7、輔酶 R(Coenzyme R)等，於脂肪合成、醣質新生等反應途徑中扮演重要角色。生物素代謝循環過程中出現的缺陷，包括有生物素合成的不足(生物素酶缺乏症(Biotinidase Deficiency, BTD deficiency))，以及將利用生物素作為輔酶的羧化酶功能不足 (羧化全酶合成酶缺乏症(holocarboxylase synthetase deficiency, HLCS deficiency)。
生物素輔酶酵素(羧化酶)在代謝上扮演重要的角色，若發生功能不足，將造成脂肪酸合成、胺基酸代謝與醣質新生的異常，造成神經、皮膚、免疫與眼睛等方面異常的臨床表徵，而患者臨床表徵的嚴重程度，將依酵素功能的缺乏而定。
其中，羧化全酶合成酶 (holocarboxylase synthetase) 缺乏症(HLCS deficiency) 是因染色體上21q22.13上的HLCS基因突變而致病，此基因轉錄出的酵素羧化全酶合成酶 (holocarboxylase synthetase)可以和生物素結合去幫助分解蛋白質、脂質及碳水化合物。一旦HLCS基因產生致病突變，就會降低此酵素結合上生物素的能力，造成多種羧化酶無法進行應有功能，並累積各種異常胺基酸，阻止營養物質的分解、破壞許多細胞功能，而造成許多症狀表現。通常會在出生後幾個月內即出現症狀。
BTD deficiency的詳細介紹可參閱本網站”生物素酶缺乏症”介紹，此症是因患者體內生物素酶 (biotinidase)酵素活性缺乏而致病，嚴重程度取決於患者酵素活性程度，活性越低症狀通常較嚴重。此症是因染色體3p25.1上的BTD基因突變而致病，此基因會轉錄出生物素酶進行各項代謝作用；若此基因發生致病突變，造成生物素酶活性低落，亦會導致多種羧化酶無法進行代謝作用，使潛在的毒性化合物會累積在體內多種細胞、組織中，而引發相關病症。
發生率：HLCS deficiency的發生率尚不明確，但目前估計是約每87,000人中會有一人會受到影響；而BTD deficiency中大約每六萬個新生兒會有一個完全或部分生物素酶缺乏症患者，根據美國的研究，全世界帶因率約為1/120。目前多發性羧化酶缺乏症 Multiple已列為我國公告罕見疾病，據估國內的發生率應小於1/10,000以下。遺傳模式：不論是HLCS deficiency或是BTD deficiency皆為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親為各帶一個突變的基因的沒有臨床症狀帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床上表徵：HLCS deficiency的患嬰常出現進食困難、呼吸困難、皮疹、脫法和嗜睡等症狀；在代謝上，患者會有酮乳酸中毒(ketolactic acidosis)，有機酸血(尿)症和高氨血症。，及時補充生物素並長期控制生物素補充量可能可以阻止許多併發症發生；但若沒有進行治療，此症可能會導致發育遲緩、癲癇發作及昏迷，甚至可能會危害到生命。
BTD deficiency依照生物素酵素活性分成兩類:一、完全生物素酵素缺乏症 (酵素活性為正常活性的10%以下)症狀通常出現在出生1星期至10歲間，發病的平均年齡在3個半月左右。患者常呈現多樣的神經與皮膚症狀；最常見的症狀為癲癇與肌肉張力低。年紀較大發病的患者時常呈現運動失調與發展遲緩。眼睛方面的問題有視神經萎縮；聽力方面可能出現聽力喪失；未治療而出現聽力喪失者，有76%即使用生物素治療仍無法完全復原，但可抑止惡化。皮膚症狀包括：皮膚疹、掉髮與因免疫功能不全導致復發性病毒與黴菌感染。呼吸道問題如：換氣過度、喉頭喘鳴聲與呼吸暫停，它亦有可能是嬰兒猝死的原因之一。
少數患者直到青少年期才發病，表現出突發性的視力喪失並伴隨視神經萎縮與痙攣性下身輕癱，經過幾個月的治療後，眼睛與神經症狀皆能獲得改善。除此，也有某些患者在青少年期以前發生輕癱與眼睛問題。
二、部份生物素酵素缺乏症 (酵素活性為正常活性的10%-30%)患者通常是在身體面臨壓力事件 (例如感染、腸胃炎) 的情況下，才會出現肌肉張力低下、皮膚疹、落髮等症狀，經生物素治療可緩解。診斷：多發性羧化酶缺乏症可經新生兒篩檢的串聯質譜儀技術將可能作為早期篩檢，在進一步的確認診斷中， 尿液的有機酸可能發現異常。某些患者則因慢性乳酸血症而被確認出來。
這兩種疾病在臨床症狀跟生化表現上皆非常相似，在臨床上辨別十分困難。在發病年齡上，HLCS deficiency症狀通常在出生3個月之前出現；而BTD deficiency則是在出生3個月後發病，但2者皆有例外。
兩者有機酸異常表現十分相似，所以需要利用串聯質譜儀測量羧化酶活性，以及測定生物素酶活性來區分。但是分析羧化酶時需注意細胞培養環境。HLCS患者細胞在低生物素環境中，會表現活性不足；但在高生物素環境中培養時，纖維母細胞的羧化酶活性便會接近正常。而BTD deficiency患者的纖維母細胞在低生物素環境中，仍有正常的羧化酶活性。
另外也可進行HLCS或是BTD基因突變分析，作為確認診斷的方法。
治療：此兩類疾病主要的治療方式皆為補充生物素，來預防及治療臨床表徵的發生，當確診後應盡速進行治療，並須終身補充生物素。患者須定期回診追蹤，以了解疾病控制狀況。另外，若有聽力或是視力損害的患童，則可以利用輔具來改善症狀。預後：經過治療之後，通常預後良好且擁有正常的生活。若經未適當治療，則可能導致永久的神經、眼睛與聽力的傷害，甚至可能導致死亡。儘管此病非常罕見，若能早期確認，及時治療，將可獲得良好的預後。參考資料：1. Biotinidase deficiency. Wolf B, Heard GS. Adv Pediatr. 1991;38:1-21. Review
2. //www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=79242
3. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/holocarboxylase-synthetase-deficiency
4. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/biotinidase-deficiency
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/
生物素輔酶酵素(羧化酶)在代謝上扮演重要的角色，若發生功能不足，將造成脂肪酸合成、胺基酸代謝與醣質新生的異常，造成神經、皮膚、免疫與眼睛等方面異常的臨床表徵，而患者臨床表徵的嚴重程度，將依酵素功能的缺乏而定。
其中，羧化全酶合成酶 (holocarboxylase synthetase) 缺乏症(HLCS deficiency) 是因染色體上21q22.13上的HLCS基因突變而致病，此基因轉錄出的酵素羧化全酶合成酶 (holocarboxylase synthetase)可以和生物素結合去幫助分解蛋白質、脂質及碳水化合物。一旦HLCS基因產生致病突變，就會降低此酵素結合上生物素的能力，造成多種羧化酶無法進行應有功能，並累積各種異常胺基酸，阻止營養物質的分解、破壞許多細胞功能，而造成許多症狀表現。通常會在出生後幾個月內即出現症狀。
BTD deficiency的詳細介紹可參閱本網站”生物素酶缺乏症”介紹，此症是因患者體內生物素酶 (biotinidase)酵素活性缺乏而致病，嚴重程度取決於患者酵素活性程度，活性越低症狀通常較嚴重。此症是因染色體3p25.1上的BTD基因突變而致病，此基因會轉錄出生物素酶進行各項代謝作用；若此基因發生致病突變，造成生物素酶活性低落，亦會導致多種羧化酶無法進行代謝作用，使潛在的毒性化合物會累積在體內多種細胞、組織中，而引發相關病症。
發生率：HLCS deficiency的發生率尚不明確，但目前估計是約每87,000人中會有一人會受到影響；而BTD deficiency中大約每六萬個新生兒會有一個完全或部分生物素酶缺乏症患者，根據美國的研究，全世界帶因率約為1/120。目前多發性羧化酶缺乏症 Multiple已列為我國公告罕見疾病，據估國內的發生率應小於1/10,000以下。遺傳模式：不論是HLCS deficiency或是BTD deficiency皆為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親為各帶一個突變的基因的沒有臨床症狀帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床上表徵：HLCS deficiency的患嬰常出現進食困難、呼吸困難、皮疹、脫法和嗜睡等症狀；在代謝上，患者會有酮乳酸中毒(ketolactic acidosis)，有機酸血(尿)症和高氨血症。，及時補充生物素並長期控制生物素補充量可能可以阻止許多併發症發生；但若沒有進行治療，此症可能會導致發育遲緩、癲癇發作及昏迷，甚至可能會危害到生命。
BTD deficiency依照生物素酵素活性分成兩類:一、完全生物素酵素缺乏症 (酵素活性為正常活性的10%以下)症狀通常出現在出生1星期至10歲間，發病的平均年齡在3個半月左右。患者常呈現多樣的神經與皮膚症狀；最常見的症狀為癲癇與肌肉張力低。年紀較大發病的患者時常呈現運動失調與發展遲緩。眼睛方面的問題有視神經萎縮；聽力方面可能出現聽力喪失；未治療而出現聽力喪失者，有76%即使用生物素治療仍無法完全復原，但可抑止惡化。皮膚症狀包括：皮膚疹、掉髮與因免疫功能不全導致復發性病毒與黴菌感染。呼吸道問題如：換氣過度、喉頭喘鳴聲與呼吸暫停，它亦有可能是嬰兒猝死的原因之一。
少數患者直到青少年期才發病，表現出突發性的視力喪失並伴隨視神經萎縮與痙攣性下身輕癱，經過幾個月的治療後，眼睛與神經症狀皆能獲得改善。除此，也有某些患者在青少年期以前發生輕癱與眼睛問題。
二、部份生物素酵素缺乏症 (酵素活性為正常活性的10%-30%)患者通常是在身體面臨壓力事件 (例如感染、腸胃炎) 的情況下，才會出現肌肉張力低下、皮膚疹、落髮等症狀，經生物素治療可緩解。診斷：多發性羧化酶缺乏症可經新生兒篩檢的串聯質譜儀技術將可能作為早期篩檢，在進一步的確認診斷中， 尿液的有機酸可能發現異常。某些患者則因慢性乳酸血症而被確認出來。
這兩種疾病在臨床症狀跟生化表現上皆非常相似，在臨床上辨別十分困難。在發病年齡上，HLCS deficiency症狀通常在出生3個月之前出現；而BTD deficiency則是在出生3個月後發病，但2者皆有例外。
兩者有機酸異常表現十分相似，所以需要利用串聯質譜儀測量羧化酶活性，以及測定生物素酶活性來區分。但是分析羧化酶時需注意細胞培養環境。HLCS患者細胞在低生物素環境中，會表現活性不足；但在高生物素環境中培養時，纖維母細胞的羧化酶活性便會接近正常。而BTD deficiency患者的纖維母細胞在低生物素環境中，仍有正常的羧化酶活性。
另外也可進行HLCS或是BTD基因突變分析，作為確認診斷的方法。
治療：此兩類疾病主要的治療方式皆為補充生物素，來預防及治療臨床表徵的發生，當確診後應盡速進行治療，並須終身補充生物素。患者須定期回診追蹤，以了解疾病控制狀況。另外，若有聽力或是視力損害的患童，則可以利用輔具來改善症狀。預後：經過治療之後，通常預後良好且擁有正常的生活。若經未適當治療，則可能導致永久的神經、眼睛與聽力的傷害，甚至可能導致死亡。儘管此病非常罕見，若能早期確認，及時治療，將可獲得良好的預後。參考資料：1. Biotinidase deficiency. Wolf B, Heard GS. Adv Pediatr. 1991;38:1-21. Review
2. //www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=79242
3. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/holocarboxylase-synthetase-deficiency
4. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/biotinidase-deficiency
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/