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進行性家族性肝內膽汁滯留症
Progressive family intrahepatic cholestasis, PFIC
Progressive family intrahepatic cholestasis, PFIC
病因學： 進行性家族性肝內膽汁滯留症(Progressive family intrahepatic cholestasis；簡稱為PFIC) ，是一群因基因缺陷而導致肝細胞的膽汁排泄功能異常的遺傳疾病，常發生在嬰幼兒時期，此症隨著膽汁滯留漸漸引發黃疸、搔癢、肝脾腫大、生長不良等臨床表現，最後可能惡化至肝硬化或肝衰竭。
患者的平均發病年齡為1-3個月大，有的患者可能在幼兒時期或兒童期，即快速的惡化成肝臟硬化，而症狀輕微者，發病可能較晚，病程也相對的較為緩和，可能只對肝臟造成輕微的損害而能順利成長；少數晚發型患者，也可能在10-30歲發病或進展至肝硬化 。
此症是因不同位置上的基因缺陷所致，與肝細胞膽汁的代謝與與排送的缺陷有關。最早被發現的三種基因缺陷導致的PFIC: 是第一型(PFIC1, FIC1基因缺陷)、第二型(PFIC2, BSEP基因缺陷)、及第三型(PFCI3, MDR3基因缺陷)，其中第一及第二型於肝功能的檢查上，發現GGT (gamma-glutamyl-transpeptidase)的數值正常或偏低，第三型GGT數值偏高，可作為初步診斷參考。近年陸續有新的基因陸續被發現(例如:TJP2、FXR、MYO5B基因缺陷)，大多伴隨GGT數值正常或偏低。
第一型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC1)，又稱為Byler Disease，是因第18對染色體21位置(18q21.31)上的ATP8B1(ATPase, CLASS I, TYPE 8B, MEMBER 1)基因缺陷所致。此基因主要表現於肝細胞、膽道細胞與腸細胞膜，轉譯成P型三磷酸腺脢(P-type ATPase)，負責將胺磷脂(aminophospholipid)自細胞外膜轉移至內膜，研究顯示，當這個酵素缺乏可能造成腸內膽汁酸吸收過多及膽汁分泌量下降。
第二型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC2)，則是與第2對染色體31.1位置(2q31.3)的ABCB11(ATP-Binding Cassette, Subfamily B, Member 11)基因缺陷有關，此基因與BSEP(Bile Salt Export Pump)蛋白表現有關，BSEP為一種排出膽鹽的幫浦，負責肝細胞小管膜(canalicular membrane)上的膽酸運輸。此基因的缺陷，導致膽汁無法順利排出，進而造成膽酸堆積及肝細胞的損傷。
第三型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC3)，與前兩型不同之處在於此症患者會有偏高的GGT值，因此又稱為高GGT PFIC型(High-GGT PFIC)。PFIC3因位於7q21.12位置的ABCB4 ( ATP binding cassette, Subfamily B, Member 4)基因的缺陷，影響肝細胞小管膜上磷脂(phosphatidylcholine)之分泌；膽汁中的磷脂成分可保護膽管細胞不受膽酸傷害，若膽管內的疏水性膽汁酸無法受到磷脂質作用來減弱毒性，將會發生膽管的受損，進而導致肝硬化的發生。
近年新發現的致病基因，其中TJP2基因缺陷，與PFIC2症狀非常類似; MYO5B可能會有PFIC或類似新生兒肝炎的症狀; FXR基因缺陷，症狀早發且伴凝血功能異常，在嬰兒早期即可能快速進展至肝衰竭需要換肝，未來隨著基因醫學的進展，也可能有新的致病基因被發現。
發生率：進行性家族性肝內膽汁滯留症(PFIC)之發生率低於萬分之一，在國外研究資料約七萬分之一。而此症已列為國健署罕見疾病。 遺傳模式：PFIC為體染色體隱性遺傳疾病，如果父母是帶因者，表示各帶一條缺陷基因的染色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女，每一胎有25%的機率生下此症患者，50%的機率是跟父母一樣的帶因者，25%的機率正常。 臨床上表徵： PFIC患者大多在嬰兒期發病，在出生後幾個月內，即可能出現黃疸及肝脾腫大，症狀和新生兒肝炎類似。而發病的年紀及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大。典型患者常因血中過多的膽汁酸刺激到皮膚，而發生伴隨有黃疸現象的皮膚搔癢，但由於嬰幼兒的發展尚不完整，還不會抓癢及表達，患嬰可能出現焦躁不安的表現，但皮膚搔癢的問題仍常被忽略。
而某些個案的初期症狀，可能為常解出油脂便，脂肪吸收、體重過輕。此外，患者常出現慢性肝功能異常，及肝脾腫大的症狀，或骨骼發育緩慢，軟骨症，身高體重上的生長遲緩。
第三型肝內膽汁滯留發生的年紀，從幾個月到幾歲不等，症狀一開始可能先是漸漸的肝脾腫大，肝功能上升，這時可能難以察覺症狀，到後來將慢慢出現黃疸的症狀，逐漸的肝臟也會發生硬化。
隨病程進展，患者常演變成肝硬化以及肝臟衰竭等併發症，若未經治療，將造成患者死亡，病情的嚴重度往往有個別差異；進展快速者，可能在兩歲內即可能需要接受換肝。
隨著肝臟發育成熟，許多個案的在一歲後病情轉趨穩定而慢性，黃疸會時高時低，有時也會比較改善至無黃疸，但是肝臟仍可能持續進行至纖維化及肝硬化，有些患者合併有身材矮小、聽力異常、腹瀉、胰臟功能異常及低脂溶性維生素等症狀。有些個案門脈高壓，脾臟腫大，發生腸道出血或身體其他器官出血的風險增加。此外，患者罹患肝癌(hepatocellular carcinoma)的風險會提高
此外患者會因缺乏經肝臟代謝的脂溶性維生素，而導致嚴重的病徵；如因維他命K缺乏所引發的次發性出血及瘀傷，維他命D缺乏而造成佝僂。
診斷： 在診斷上，主要由小兒肝膽腸胃科及遺傳專科醫師視患者的臨床症狀，並配合相關檢查，以進行診斷。目前診斷的方式初步可以抽血檢驗肝功能、膽汁酸濃度以及病理切片及電子顯微鏡作為臨床診斷的依據，必須排除肝外膽道閉鎖，及其他肝膽及代謝疾病。
多數患者的血中GGT數值通常為偏低至正常，而總膽汁酸及結合型膽紅素則會上升。當綜合臨床的症狀符合時，臨床便可診斷為肝內膽汁滯留症。如果要進一步鑑定是哪一個基因的位置發生病變的話，那就必須作基因診斷，基因診斷可能需要取病患的血液或肝臟檢體，以及父母親的血液作檢查。尿液及血液膽汁酸分析，可鑑別與PFIC症狀極為類似的膽酸合成代謝異常。
基因診斷可採傳統之單一基因定序，一次檢驗一種基因缺陷，也可採用近年新發展的次世代定序，一次可檢驗多種基因缺陷。
治療： 目前PFIC的治療方式可分為四種：
1.藥物治療：Ursodeoxycholic acid(UDCA)治療，俗稱”利膽劑”，對於部份病人可以控制肝臟病變的進展速度，亦可能降低黃疸及緩解皮膚搔癢。； Rifampin對於膽酸代謝有促進效果，亦可治療搔癢症狀。近年來對於第二型肝內膽汁滯留症(BSEP缺乏)有新的藥物研發中，其中Phenbuty(sodium phenylbutyrate)已經研究顯示，對部份早期發病之PFIC2病患可改善肝功能及搔癢症狀。
2.營養治療: 給予含中鏈脂肪酸之營養品，如特殊營養品好敏瑞(Alfare)、哺力美(pregestimil)、保健(portagen)。也需額外以口服製劑或或靜脈注射補充脂溶性維生素，長期的脂溶性維生素補充期間，最好例行監測體內的脂溶性維生素濃度，以調整劑量。
3.手術治療：可利用繞道手術，把多餘的膽汁從體外或是從腸道排出，以減緩病程進展的速度，通常適用於第一及第二型患者。
4.肝臟移植：當嚴重肝臟硬化或肝衰竭，即須考慮接受肝臟移植手術；此治療方式適用於PFIC的所有類型。
預後： 此症的病程進展速度及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大。但一般來說，此症不論哪一類型的患者，都可能在幼兒或兒童時期，即惡化至肝硬化甚或肝衰竭，而須接受換肝。
也之病患有基因變異較輕微，仍保有部份基因功能，症狀較為輕微者，稱為良性反覆性肝內膽汁滯留(Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)，BRIC可能在青少年或成人期發病，進展至肝硬化機率較低。也有些在嬰兒期症狀較為明顯的個案，在一歲後轉為進展較緩和的慢性肝病。
在日常照護上，患者常因皮膚搔癢而造成不適，影響到生活品質；一般用來止癢的口服抗組織胺(anti-histamine)對於此症患者的療效有限。研究指出，患者皮膚搔癢的原因，可能與體內膽鹽與類鴉片物質增加有關， 因此可服用離子交換樹脂(如：cholestyramine)吸收腸胃道內的膽鹽，或服用促進膽酸代謝的Rifampin；可治療較為嚴重難治的搔癢症狀。此外，若皮膚乾燥將會使搔癢感更為加重，所以適度使用凡士林(非綿羊油或嬰兒油)也有益處。嚴重搔癢者會轉介皮膚科特殊治療，例如照光治療等，可緩解症狀。
在飲食照護上，因肝臟無法有效代謝食物中的油脂，因此宜避免高脂食物。營養師建議: 在肉類選用上，宜食用瘦肉；一般肉類脂肪含量多寡依序為：雞肉、魚肉、鴨肉、牛肉、羊肉、豬肉，其旁附著之油脂及皮層應全部去除。在烹調時，多採用清蒸、水煮等方式，以減少用油的烹調方式。若長期採用低油飲食，應依醫師指示適時補充脂溶性維生素A、D、E、K。
參考資料：1. PFIC1: OMIM#211600- //omim.org/entry/211600
2. PFIC2: OMIM#601847- //omim.org/entry/601847
3. PFIC3: OMIM#602347- //omim.org/entry/602347
4. PFIC4: OMIM#615878- https://omim.org/entry/615878
5. PFIC5: OMIM#617049- https://omim.org/entry/617049
6. eMedicine- //www.emedicine.com/ped/topic2771.htm
患者的平均發病年齡為1-3個月大，有的患者可能在幼兒時期或兒童期，即快速的惡化成肝臟硬化，而症狀輕微者，發病可能較晚，病程也相對的較為緩和，可能只對肝臟造成輕微的損害而能順利成長；少數晚發型患者，也可能在10-30歲發病或進展至肝硬化 。
此症是因不同位置上的基因缺陷所致，與肝細胞膽汁的代謝與與排送的缺陷有關。最早被發現的三種基因缺陷導致的PFIC: 是第一型(PFIC1, FIC1基因缺陷)、第二型(PFIC2, BSEP基因缺陷)、及第三型(PFCI3, MDR3基因缺陷)，其中第一及第二型於肝功能的檢查上，發現GGT (gamma-glutamyl-transpeptidase)的數值正常或偏低，第三型GGT數值偏高，可作為初步診斷參考。近年陸續有新的基因陸續被發現(例如:TJP2、FXR、MYO5B基因缺陷)，大多伴隨GGT數值正常或偏低。
第一型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC1)，又稱為Byler Disease，是因第18對染色體21位置(18q21.31)上的ATP8B1(ATPase, CLASS I, TYPE 8B, MEMBER 1)基因缺陷所致。此基因主要表現於肝細胞、膽道細胞與腸細胞膜，轉譯成P型三磷酸腺脢(P-type ATPase)，負責將胺磷脂(aminophospholipid)自細胞外膜轉移至內膜，研究顯示，當這個酵素缺乏可能造成腸內膽汁酸吸收過多及膽汁分泌量下降。
第二型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC2)，則是與第2對染色體31.1位置(2q31.3)的ABCB11(ATP-Binding Cassette, Subfamily B, Member 11)基因缺陷有關，此基因與BSEP(Bile Salt Export Pump)蛋白表現有關，BSEP為一種排出膽鹽的幫浦，負責肝細胞小管膜(canalicular membrane)上的膽酸運輸。此基因的缺陷，導致膽汁無法順利排出，進而造成膽酸堆積及肝細胞的損傷。
第三型進行性家族性肝內膽汁滯留(PFIC3)，與前兩型不同之處在於此症患者會有偏高的GGT值，因此又稱為高GGT PFIC型(High-GGT PFIC)。PFIC3因位於7q21.12位置的ABCB4 ( ATP binding cassette, Subfamily B, Member 4)基因的缺陷，影響肝細胞小管膜上磷脂(phosphatidylcholine)之分泌；膽汁中的磷脂成分可保護膽管細胞不受膽酸傷害，若膽管內的疏水性膽汁酸無法受到磷脂質作用來減弱毒性，將會發生膽管的受損，進而導致肝硬化的發生。
近年新發現的致病基因，其中TJP2基因缺陷，與PFIC2症狀非常類似; MYO5B可能會有PFIC或類似新生兒肝炎的症狀; FXR基因缺陷，症狀早發且伴凝血功能異常，在嬰兒早期即可能快速進展至肝衰竭需要換肝，未來隨著基因醫學的進展，也可能有新的致病基因被發現。
發生率：進行性家族性肝內膽汁滯留症(PFIC)之發生率低於萬分之一，在國外研究資料約七萬分之一。而此症已列為國健署罕見疾病。 遺傳模式：PFIC為體染色體隱性遺傳疾病，如果父母是帶因者，表示各帶一條缺陷基因的染色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女，每一胎有25%的機率生下此症患者，50%的機率是跟父母一樣的帶因者，25%的機率正常。 臨床上表徵： PFIC患者大多在嬰兒期發病，在出生後幾個月內，即可能出現黃疸及肝脾腫大，症狀和新生兒肝炎類似。而發病的年紀及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大。典型患者常因血中過多的膽汁酸刺激到皮膚，而發生伴隨有黃疸現象的皮膚搔癢，但由於嬰幼兒的發展尚不完整，還不會抓癢及表達，患嬰可能出現焦躁不安的表現，但皮膚搔癢的問題仍常被忽略。
而某些個案的初期症狀，可能為常解出油脂便，脂肪吸收、體重過輕。此外，患者常出現慢性肝功能異常，及肝脾腫大的症狀，或骨骼發育緩慢，軟骨症，身高體重上的生長遲緩。
第三型肝內膽汁滯留發生的年紀，從幾個月到幾歲不等，症狀一開始可能先是漸漸的肝脾腫大，肝功能上升，這時可能難以察覺症狀，到後來將慢慢出現黃疸的症狀，逐漸的肝臟也會發生硬化。
隨病程進展，患者常演變成肝硬化以及肝臟衰竭等併發症，若未經治療，將造成患者死亡，病情的嚴重度往往有個別差異；進展快速者，可能在兩歲內即可能需要接受換肝。
隨著肝臟發育成熟，許多個案的在一歲後病情轉趨穩定而慢性，黃疸會時高時低，有時也會比較改善至無黃疸，但是肝臟仍可能持續進行至纖維化及肝硬化，有些患者合併有身材矮小、聽力異常、腹瀉、胰臟功能異常及低脂溶性維生素等症狀。有些個案門脈高壓，脾臟腫大，發生腸道出血或身體其他器官出血的風險增加。此外，患者罹患肝癌(hepatocellular carcinoma)的風險會提高
此外患者會因缺乏經肝臟代謝的脂溶性維生素，而導致嚴重的病徵；如因維他命K缺乏所引發的次發性出血及瘀傷，維他命D缺乏而造成佝僂。
診斷： 在診斷上，主要由小兒肝膽腸胃科及遺傳專科醫師視患者的臨床症狀，並配合相關檢查，以進行診斷。目前診斷的方式初步可以抽血檢驗肝功能、膽汁酸濃度以及病理切片及電子顯微鏡作為臨床診斷的依據，必須排除肝外膽道閉鎖，及其他肝膽及代謝疾病。
多數患者的血中GGT數值通常為偏低至正常，而總膽汁酸及結合型膽紅素則會上升。當綜合臨床的症狀符合時，臨床便可診斷為肝內膽汁滯留症。如果要進一步鑑定是哪一個基因的位置發生病變的話，那就必須作基因診斷，基因診斷可能需要取病患的血液或肝臟檢體，以及父母親的血液作檢查。尿液及血液膽汁酸分析，可鑑別與PFIC症狀極為類似的膽酸合成代謝異常。
基因診斷可採傳統之單一基因定序，一次檢驗一種基因缺陷，也可採用近年新發展的次世代定序，一次可檢驗多種基因缺陷。
治療： 目前PFIC的治療方式可分為四種：
1.藥物治療：Ursodeoxycholic acid(UDCA)治療，俗稱”利膽劑”，對於部份病人可以控制肝臟病變的進展速度，亦可能降低黃疸及緩解皮膚搔癢。； Rifampin對於膽酸代謝有促進效果，亦可治療搔癢症狀。近年來對於第二型肝內膽汁滯留症(BSEP缺乏)有新的藥物研發中，其中Phenbuty(sodium phenylbutyrate)已經研究顯示，對部份早期發病之PFIC2病患可改善肝功能及搔癢症狀。
2.營養治療: 給予含中鏈脂肪酸之營養品，如特殊營養品好敏瑞(Alfare)、哺力美(pregestimil)、保健(portagen)。也需額外以口服製劑或或靜脈注射補充脂溶性維生素，長期的脂溶性維生素補充期間，最好例行監測體內的脂溶性維生素濃度，以調整劑量。
3.手術治療：可利用繞道手術，把多餘的膽汁從體外或是從腸道排出，以減緩病程進展的速度，通常適用於第一及第二型患者。
4.肝臟移植：當嚴重肝臟硬化或肝衰竭，即須考慮接受肝臟移植手術；此治療方式適用於PFIC的所有類型。
預後： 此症的病程進展速度及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大。但一般來說，此症不論哪一類型的患者，都可能在幼兒或兒童時期，即惡化至肝硬化甚或肝衰竭，而須接受換肝。
也之病患有基因變異較輕微，仍保有部份基因功能，症狀較為輕微者，稱為良性反覆性肝內膽汁滯留(Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)，BRIC可能在青少年或成人期發病，進展至肝硬化機率較低。也有些在嬰兒期症狀較為明顯的個案，在一歲後轉為進展較緩和的慢性肝病。
在日常照護上，患者常因皮膚搔癢而造成不適，影響到生活品質；一般用來止癢的口服抗組織胺(anti-histamine)對於此症患者的療效有限。研究指出，患者皮膚搔癢的原因，可能與體內膽鹽與類鴉片物質增加有關， 因此可服用離子交換樹脂(如：cholestyramine)吸收腸胃道內的膽鹽，或服用促進膽酸代謝的Rifampin；可治療較為嚴重難治的搔癢症狀。此外，若皮膚乾燥將會使搔癢感更為加重，所以適度使用凡士林(非綿羊油或嬰兒油)也有益處。嚴重搔癢者會轉介皮膚科特殊治療，例如照光治療等，可緩解症狀。
在飲食照護上，因肝臟無法有效代謝食物中的油脂，因此宜避免高脂食物。營養師建議: 在肉類選用上，宜食用瘦肉；一般肉類脂肪含量多寡依序為：雞肉、魚肉、鴨肉、牛肉、羊肉、豬肉，其旁附著之油脂及皮層應全部去除。在烹調時，多採用清蒸、水煮等方式，以減少用油的烹調方式。若長期採用低油飲食，應依醫師指示適時補充脂溶性維生素A、D、E、K。
參考資料：1. PFIC1: OMIM#211600- //omim.org/entry/211600
2. PFIC2: OMIM#601847- //omim.org/entry/601847
3. PFIC3: OMIM#602347- //omim.org/entry/602347
4. PFIC4: OMIM#615878- https://omim.org/entry/615878
5. PFIC5: OMIM#617049- https://omim.org/entry/617049
6. eMedicine- //www.emedicine.com/ped/topic2771.htm