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丙酸血症
Propionic acidemia
Propionic acidemia
病因學:為一代謝性疾病,原因為丙醯基輔酵素A羧化酵素 (propionyl-coenzyme A carboxylase) 缺陷,此酵素的作用為使胺基酸代謝反應中的中間產物:丙酸 (propionic acid) 轉化成甲基丙二酸 (methylmalonic acid)。一旦此酵素失去作用,結果會造成丙酸的大量堆積而危害人體。
患者可能出現嘔吐、癲癇、脫水、肌肉張力低下、呆滯及腦部病變症狀;一些證據顯示此症患者的兩側基底神經節部分包括尾狀殼(caudate nucleus)、蒼白球 (globus pallidus) 易有梗塞的傾向。發生率:在美國約為1/35,000~1/75,000,事實上發生率可能更高。目前此症已列為我國公告罕見疾病,據估發生率應為1/10,000以下。 遺傳模式:為體染色體隱性遺傳疾病,產生缺陷的基因在第13對染色體上位置13q22-q34,通常父母親各帶一個突變的基因,屬沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀:丙酸血症的發生可以是新生兒型或晚發型,新生兒型較常見,大部份的患者在出生後幾個星期即產生症狀,餵食情況差,出現嘔吐、癲癇、肌肉張力低下、脫水、嗜睡、呆滯及腦部病變等症狀,這些症狀可能會經常性地反覆發作,尤其是伴隨於感染、便秘或餵食情況改變,攝取高蛋白飲食後以突然發作呈現。實驗室檢查會出現代謝性酸中毒、酮尿、血糖過低、高血氨及全血球減少症 (pancytopenia) 等情況。若合併腦部基底核梗塞會導致肌肉張力不全與手足徐動。此外,有患者會出現心肌病變等。
極少數個案可能沒有代謝性代償失調或神經認知功能方面的症狀,只有心肌病變或心律不整。
可能有家族病史,尤其是無法解釋的新生兒死亡或手足之間曾有酮酸中毒發作的經驗。少部份的患者並沒有這麼激烈的症狀,而是因漸進式的心智發展遲緩才至醫院求診。
即使在同一家庭內,罹病患者之間的發病時間、嚴重度、發病形式也不盡相同。
診斷:在症狀發作時會有嚴重的代謝性酸中毒,並有很高的陰離子隙(anion gap)(大於20毫克當量/升),酮酸中毒(ketosis),低血糖(hypoglycemia),中性球低下(neutropenia),血小板低下(thrombocytopenia),及中度至嚴重的高血氨(hyperammonemia)。血中的甘胺酸(glycine)會明顯升高,在急性期乳酸濃度也會跟著上升。
血氨及血中甘胺酸的升高都是次發性,因為丙酸的堆積造成血氨及甘胺酸的代謝受影響而升高。其中血氨的升高程度和疾病的嚴重度成正比,可做為治療策略的指引。由於大量的有機酸會抑制骨髓造血機能,所以血液相往往呈現全部血球減少的現象。
血中的丙酸及甲基檸檬酸(methylcitric acid)都會升高,但丙酸較易在測量操作的過程中揮發不見。而甲基檸檬酸是由丙基輔酶A(Propionyl CoA)及草醋酸(Oxaloacetic acid)結合而成,相形之下較為穩定而成為重要的診斷工具。
如前所述,患者的臨床症狀都不具特異性,所以家長必須有警覺性,而鄰床醫師除了一般常見的疾病外,也要考慮是否有先天性代謝疾病的可能,而做血氨和血乳酸的檢查。若有升高的情況,在加上臨床上有相當程度的代謝性酸中毒,血中尿中酮體都增加,這時有機酸血症的可能性便大大增加,必須做有機酸分析,找出特定的有機酸,或以串聯質譜儀幫忙診斷。確定診斷則須依賴細胞培養來測定細胞中丙醯基輔酶A羧化酵素的活性。治療:急性期首重停止蛋白質供應,並給予足夠能量以避免代謝失調加劇,並以支持性療法,改善脫水、電解質不平衡及代謝性酸中毒現象。並避免便秘,可適量投予口服抗生素新黴素(neomycin)。關於血氨值上升,可以考慮使用降血氨藥如Carbuglu (Carglumic caid)等以降低血氨。若血中氨值無法盡速控制,需要以血液透析改善血中丙酸與血氨的值。另外,有機酸堆積會造成肉鹼(carnitine)缺乏,必須補充左旋-肉鹼(L-carnitine)。
長期治療上,此症患者需限制蛋白質攝取,尤其是會產生甲酸的胺基酸,因此除少量一般飲食之外,另可給予特殊配方奶粉MMA/PA Anamix以提供足夠生長所需的蛋白質及熱量供應。此奶粉不含異白胺酸(Isoleucine)、纈胺酸(Valine)、甲硫胺酸(Methionine)以及蘇胺酸(Threoniene),因為這些胺基酸在代謝過程中會產生丙酸,因此要限制攝取量。有關營養攝取問題可以請教營養師。預後:若未接受治療則會早期死亡,有些患者儘管已接受適當治療,但仍會有相當程度的神經學異常如張力失調、舞蹈症、錐體外路徑症狀等。
對於反覆發病、高血氨情況無法控制及生長遲滯的患者,可考慮肝臟移植(Orthotopic liver transplantation, OLT),以降低發病,提升患者的生活品質,改善擴張型心肌病變(dilated cardiomyopathy)的情況。參考資料:GeneReviews://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92946/
患者可能出現嘔吐、癲癇、脫水、肌肉張力低下、呆滯及腦部病變症狀;一些證據顯示此症患者的兩側基底神經節部分包括尾狀殼(caudate nucleus)、蒼白球 (globus pallidus) 易有梗塞的傾向。發生率:在美國約為1/35,000~1/75,000,事實上發生率可能更高。目前此症已列為我國公告罕見疾病,據估發生率應為1/10,000以下。 遺傳模式:為體染色體隱性遺傳疾病,產生缺陷的基因在第13對染色體上位置13q22-q34,通常父母親各帶一個突變的基因,屬沒有臨床症狀的帶因者,但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。臨床症狀:丙酸血症的發生可以是新生兒型或晚發型,新生兒型較常見,大部份的患者在出生後幾個星期即產生症狀,餵食情況差,出現嘔吐、癲癇、肌肉張力低下、脫水、嗜睡、呆滯及腦部病變等症狀,這些症狀可能會經常性地反覆發作,尤其是伴隨於感染、便秘或餵食情況改變,攝取高蛋白飲食後以突然發作呈現。實驗室檢查會出現代謝性酸中毒、酮尿、血糖過低、高血氨及全血球減少症 (pancytopenia) 等情況。若合併腦部基底核梗塞會導致肌肉張力不全與手足徐動。此外,有患者會出現心肌病變等。
極少數個案可能沒有代謝性代償失調或神經認知功能方面的症狀,只有心肌病變或心律不整。
可能有家族病史,尤其是無法解釋的新生兒死亡或手足之間曾有酮酸中毒發作的經驗。少部份的患者並沒有這麼激烈的症狀,而是因漸進式的心智發展遲緩才至醫院求診。
即使在同一家庭內,罹病患者之間的發病時間、嚴重度、發病形式也不盡相同。
影響的系統 | 症狀 |
代謝上的表徵 | 呼吸中止 (apneas) 、低血糖 (hypoglycemia)、餵食情況差 (poor feeding)、嘔吐 (vomiting) |
神經學上的表徵 | 呆滯∕嗜睡 (lethargy) → 昏迷 (coma) → 死亡 (death) 嬰兒期的肌肉張力低下 (infantile hypotonia)、新生兒期癲癇 (neonatal seizures):約30%患者、智能遲緩 (mental retardation) |
血液學上的表徵 | 念珠菌病的重覆發生導致經常性的感染 暫時性的紫瘢病(purpura) |
其他表徵 | 病理性骨折造成骨質疏鬆 |
血氨及血中甘胺酸的升高都是次發性,因為丙酸的堆積造成血氨及甘胺酸的代謝受影響而升高。其中血氨的升高程度和疾病的嚴重度成正比,可做為治療策略的指引。由於大量的有機酸會抑制骨髓造血機能,所以血液相往往呈現全部血球減少的現象。
血中的丙酸及甲基檸檬酸(methylcitric acid)都會升高,但丙酸較易在測量操作的過程中揮發不見。而甲基檸檬酸是由丙基輔酶A(Propionyl CoA)及草醋酸(Oxaloacetic acid)結合而成,相形之下較為穩定而成為重要的診斷工具。
如前所述,患者的臨床症狀都不具特異性,所以家長必須有警覺性,而鄰床醫師除了一般常見的疾病外,也要考慮是否有先天性代謝疾病的可能,而做血氨和血乳酸的檢查。若有升高的情況,在加上臨床上有相當程度的代謝性酸中毒,血中尿中酮體都增加,這時有機酸血症的可能性便大大增加,必須做有機酸分析,找出特定的有機酸,或以串聯質譜儀幫忙診斷。確定診斷則須依賴細胞培養來測定細胞中丙醯基輔酶A羧化酵素的活性。治療:急性期首重停止蛋白質供應,並給予足夠能量以避免代謝失調加劇,並以支持性療法,改善脫水、電解質不平衡及代謝性酸中毒現象。並避免便秘,可適量投予口服抗生素新黴素(neomycin)。關於血氨值上升,可以考慮使用降血氨藥如Carbuglu (Carglumic caid)等以降低血氨。若血中氨值無法盡速控制,需要以血液透析改善血中丙酸與血氨的值。另外,有機酸堆積會造成肉鹼(carnitine)缺乏,必須補充左旋-肉鹼(L-carnitine)。
長期治療上,此症患者需限制蛋白質攝取,尤其是會產生甲酸的胺基酸,因此除少量一般飲食之外,另可給予特殊配方奶粉MMA/PA Anamix以提供足夠生長所需的蛋白質及熱量供應。此奶粉不含異白胺酸(Isoleucine)、纈胺酸(Valine)、甲硫胺酸(Methionine)以及蘇胺酸(Threoniene),因為這些胺基酸在代謝過程中會產生丙酸,因此要限制攝取量。有關營養攝取問題可以請教營養師。預後:若未接受治療則會早期死亡,有些患者儘管已接受適當治療,但仍會有相當程度的神經學異常如張力失調、舞蹈症、錐體外路徑症狀等。
對於反覆發病、高血氨情況無法控制及生長遲滯的患者,可考慮肝臟移植(Orthotopic liver transplantation, OLT),以降低發病,提升患者的生活品質,改善擴張型心肌病變(dilated cardiomyopathy)的情況。參考資料:GeneReviews://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92946/