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尿素循環障礙疾病
Urea cycle disorders
Urea cycle disorders
簡介：尿素循環為人體主要移除血氨的路徑，主要作用於肝臟細胞。其反應可分為兩個部分，一部份是在粒線體、另一部份則是在細胞質裡面，能夠把有毒的物質(血氨)，轉換成較無毒的物質(尿素)，然後藉由尿液排出。代謝路徑中任一酵素缺陷，都會導致血氨升高，統稱為尿素循環障礙疾病。此外，也有一些其它的代謝疾病，會次發性地抑制尿素循環。
尿素循環障礙疾病可能在任何年紀發病、出現高血氨相關之臨床表現，尤其是在人體接受到突發的壓力，例如急性感染、重大疾病、麻醉、或者其它代謝性的壓力(例如蛋白質的崩解catabolism，像是在產褥期子宮快速地萎縮)…等等。在某些特定的時期，患者比較可能會因為代謝上的壓力而出現症狀，比如說在嬰幼兒晚期(late infancy)時期，因為生長速度的減緩、飲食的改變、再加上來自母親的抗體自然減少所導致的反覆感染，致使這時期的患者處於相對脆弱的狀態；在青春期 (puberty)因為生長速度的改變、以及精神社交種種因素，亦可能會導致代償失調；但除了上述的時間，其實人生的各個階段都有可能出現臨床表現。各種尿素循環障礙疾病出現高血氨的臨床表徵是相當類似、且具有特色的。但是因為早期的症狀不見專一性，診斷容易被忽略，因此測量血氨濃度對疑似尿素循環障礙的個案而言是不可或缺的。臨床表現：．新生兒期
新生兒期患有尿素循環疾患的嬰兒出生體重大多正常、剛出生時往往是健康的，但是在數天內（甚至小於二十四小時）就會發病。早期的一般症狀是餵食情況不佳、嘔吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等等，與敗血症 (Sepsis)的表現非常類似，差別是這些嬰兒會有暫時性的呼吸性鹼中毒，可以當作這個階段鑑別診斷的重要特徵。病情往往快速地變化，發展出嚴重的神經學與自律神經的問題，包括肌肉張力的改變、肌腱反射的消失、低體溫、呼吸暫停或抽搐，進而需要加護照顧。未經適當治療的個案死亡率很高、且容易產生嚴重的併發症，比如腦出血、肺出血。存活下來的個案，則常見有程度不一的神經發展障礙。
．幼兒期
幼兒期發病的病人，和嬰兒時期比較起來症狀比較沒有那麼快速，且臨床表現的在個體間的差異較大，包括厭食、嗜睡、嘔吐、生長遲滯與發育遲緩、哭鬧不安及行為上的異常。診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變，包括意識改變與神經學的症狀。
．兒童與成人時期
在這個年紀，病人通常以神經學症狀來表現，包含急性腦病變、慢性神經學徵狀，而Arginase缺乏症個案在這階段會出現與其他尿素循環障礙較為不同的表現。
1.急性腦病變
在代謝性壓力產生時，可能會發生急性腦病變。這些病人一開始會感到噁心、嗜睡及身體不適，有時候會激動、不安、行為異常或意識混亂，也可能出現明顯的嘔吐及頭痛，而被認為是偏頭痛或者是循環性嘔吐(Cyclic vomiting)；有時會出現步態不穩，而被認為是中毒。部分個案可以會完全恢復、但也可能發展成慢性神經學的問題，比如半身不遂(hemiplegia)或者眼盲。如果沒有治療，狀況會持續惡化、導致意識昏迷進而死亡。在每次發病期中間，多數病患能維持健康生活，一些年紀較輕的病人可能出現發育遲緩的情形，而部分病人會自發性地限制自己蛋白質的攝取量。
2.慢性神經學疾病
學習障礙，心智遲緩，步態不穩是常見的，大約有一半的 Argininosuccinic aciduria的病人還會有易碎的頭髮(brittle hair, trichorrhexis nodosa)。
3.Arginase缺乏症
Arginase缺乏症的表現較為特別，常常會用攣縮性雙側癱瘓來表現，因些常常一開始被懷疑是腦性麻痺，然而這些神經學的異常會逐漸惡化，出現抽搐、步態不穩及肌張力不足等症狀。遺傳模式絕大多數尿素循環障礙疾病都是體染色體隱性遺傳疾病，當父母各帶有一個缺陷基因時，每一胎不分性別將有1/4機率罹病。唯一例外的是Ornithine transcarbamylase缺乏症（OTCD），為性聯遺傳疾病，一名帶因的母親遺傳，其生育的每一個男孩有50%機率成為患者、女孩也有50%的機會帶因。男性個案都會受到嚴重度不等的影響，而女性個案也有10~15%的機會發病，但症狀整體來說相對輕微。診斷血氨濃度是最主要的生化指標。一般而言，尿素循環障礙的病人在急性發病時，通常血氨值會有升高的情形；但當病人日常狀況良好的時候、或發病的早期，其血氨濃度可能正常。要特別注意的是，血氨如果在收集檢體時方法不正確，則容易會假性升高。對疑似尿素循環障礙的病人而言，進一步的評估相當重要，應包含以下檢查：
★血中酸鹼值與氣體分析
★血漿生化檢查：鈉、尿素、電解質、血糖、以及Creatinine。
★肝功能及凝血功能
★血漿胺基酸
★尿有機酸以及orotic acid以乾燥血片分析
★尚未確立診斷之個案，建議進一步基因分析：
血中胺基酸的濃度能夠輔助診斷，血漿alanine以及glutamine在所有尿素循環疾病中都會升高。在Ornithine transcarbamylase缺乏症（OTCD）能在血液與尿液中檢測到orotic acid。
一般常規的檢查對於高血氨的診斷不一定能提供幫助。肝功能數值可能會升高，在合併肝腫大的狀況下容易被診斷為肝炎。
腦部影像學的分析方面，早期結果可能為正常、或者出現局部區域的訊號的改變；病情後期，則可看到散發性的腦水腫。而在一些從嚴重的高血氨發作後恢復的病人，則可能會出現局部的腦萎縮。鑑別診斷在新生兒時期，最常見的鑑別診斷是有機酸血症，特別是Propionic acidemia和Methylmalonic acidemia。這類病人會有明顯的高血氨、代謝性酸中毒及酮血症(ketosis)。暫時性新生兒高血氨的病嬰通常是早產兒，而且很早就有症狀。而所有診斷為Reye's syndrome雷氏症候群的病人，也都應該將遺傳代謝疾病列入考量，包括尿素循環障礙及脂肪酸氧化異常。尿素循環障礙之治療治療的目標是為修正代謝障礙的同時確保營養上的需求。主要的藉由降低蛋白質的攝取量、利用藥物提供氮排出的替代路徑(alternative pathway)、以及補充缺乏的營養素。治療效果之監控必須規律地偵測血氨數值，並維持必需胺基酸濃度在正常範圍內。治療方面可概略分為「維持性治療」、以及「急性期治療」。
所有尿素循環障礙疾患的病人都有急性代償失調（acute decompensation）的發病風險，可以被各種不同的代謝性壓力所引發，例如飢餓、大量蛋白質的攝入、感染、手術麻醉等等，所以也需要配合詳盡且清楚的衛教指引。飲食方面的指引則需要注意營養完整而且符合正常生長發育的需求。維持性治療：1.低蛋白飲食：
大部份的病人都需要根據病人的年紀以及疾病的嚴重程度低蛋白飲食。在六個月以前的嬰兒，由於是快速生長的時期，病人可能需1.2g/kg/day或者更多的蛋白質；學齡前時期，蛋白質攝取通常降低到1.0~1.2g/kg/day；在學齡兒童，則可以降到0.8 g/kg/day；青春期後，蛋白質的量則可以小於0.5g/kg/day。
2.必需胺基酸：
在症狀嚴重需要嚴格控制蛋白質攝取的個案，需要格外注意必需胺基酸的攝取符合生理代謝需求，避免身體代償性的出現降解蛋白質的情形，產生無法代謝的胺基酸。
3.藥物治療
藥物治療的主要目的是提供能與胺基酸結合並排出氮的替代路徑，降低尿素循環的負擔。常用的藥物有sodium benzoate、phenylbutyrate。Sodium benzoate會和glycine結合形成hippurate而從尿液中快速排洩掉，主要的副作用是噁心、嘔吐及焦躁不安。phenylbutyrate會在肝臟中被氧化成phenylacetate，然後會和glutamine結合，最後產物phenylacetylglutamine經由尿液快速排出，其氣味較不討喜、副作用常常包括厭食。
針對N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症(NAGS)的患者，可考慮使用Carglumic acid (CARBAGLU®)，是N-acetylglutamate的結構類似物，N-acetylglutamate扮演尿素循環第一個酵素carbamoyl phosphate synthetase的活化因子，也因此只適用N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症的患者。
4.Arginine和citrulline：
Arginine在正常狀態下可在尿素循環中形成，為非必須胺基酸，因此所有尿素循環缺陷疾病的病人（除了Arginase 缺乏症的病人之外）都可能需要提供arginine來補充其無法合成的部份，針對第一型瓜胺酸血症Citrullinemia type I和Argininosuccinic aciduria的病人則需要較高劑量的arginine。此外，嚴重的OTCD和CPS缺乏症的病人，亦可考慮使用citrulline取代arginine，因為citrulline可額外再多利用一個氮分子，增加降氨的效率。
急性期治療：1.停止蛋白質攝取。應於停止蛋白質後48~72小時內逐量恢復胺基酸的攝取。
2.給高能量飲食並維持適量的輸液
(1)若尚能口服的個案：降低、甚至停止蛋白質的攝取，增加醣類、脂肪的攝取以維持足夠的熱量。
(2)無法口服或食慾顯著減少的個案，應考慮靜脈注射，甚至接受中央靜脈導管的置放：由週邊注射10% glucose或由中央靜脈注射10-25% glucose，必要時可考慮靜脈脂肪注射。
3.若患者可以接受口服藥時，使用phenylbutyrate等降氨藥物
4.可考慮給予靜脈注射或者口服的arginine or citrulline
5.處理其它的狀況（如敗血症等）、並盡可能移除壓力與刺激的來源
［急性期的血氨移除］
假如高血氨無法控制或者藥品無法立刻得到，應該考慮積極進行血液透析(hemodialysis, HD)或者血液過濾(hemodiafiltration, HF) 以移除血氨，宜根據個案情形，選擇不同的方式執行，常用的處置如下：
1. 血液透析（Hemodialysis）
血液透析是移除小分子最有效的方法，若病患體重適合且有血液透析的設備，則應優先考慮進行血液透析。但是血液透析不適合應用於血流動力不穩的病童。
2. 連續性腎替代性治療（Continuous kidney replacement therapy, CKRT）
主要包含Continuous veno-venous hemofiltration (CVVH） 、及Continuous venovenous haemodiafiltration (CVVHDF)兩大類，相較於傳統的血液透析，更適合應用在血流動力不穩的病嬰，除了能減少心臟血管的後遺症、降低輸血的需求、也能減少反彈性高血氨(rebound hyperammonemia)的發生率。其中CVVHDF能使用等張透析液快速有效的移除毒素分子，因此比起CVVH為更適合的選擇。肝臟移植肝臟移植是唯一已知能治癒尿素循環障礙疾病患者之治療，能在無蛋白質控制的情況下，仍能維持穩定的血氨數值，且獲得較佳的生活品質。對於嚴重的個案，建議於一歲之前完成肝臟移植的手術，以避免不可逆的腦部損傷。雖然肝臟移植存在嚴重併發症(血栓、感染、甚至死亡)的風險，但隨著技術之進步，適合接受肝臟移植之個案的年齡與體重都有減少的趨勢。預後尿素循環障礙疾病患者的預後存在個體間明顯的差異，與發病年齡、診斷時的病況、平常疾病控制的情況…等等因子息息相關。於新生兒時期就以高血氨來表現的病人，其預後較差，即使迅速給予最積極的方式治療，大部份的存活者仍會有一些明顯的併發症；疾病控制困難、頻繁發生代償失調發病的個案，則可以考慮肝臟移植，以提供較好的長期預後。而較晚發病的病人，其預後跟確立診斷時神經學的症狀有關，比如出現廣泛腦水腫的病人有較高的機率死亡或者有嚴重的後遺症。發展中之新興治療目前已經有發展中之新興治療如針對OTC、ASS、ASL之基因治療正在研發當中。參考資料：1.Fernandes, John, et al., eds. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. Springer Science & Business Media, 2016.
2.Bernstein, Laurie E., Fran Rohr, and Joanna R. Helm. "Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases." Cham: Springer International Publishing (2015).
3.Matsumoto, Shirou, et al. "Urea cycle disorders—update." Journal of human genetics 64.9 (2019): 833-847.
4.Raina, Rupesh, et al. "Consensus guidelines for management of hyperammonaemia in paediatric patients receiving continuous kidney replacement therapy." Nature Reviews Nephrology 16.8 (2020): 471-482.
尿素循環障礙疾病可能在任何年紀發病、出現高血氨相關之臨床表現，尤其是在人體接受到突發的壓力，例如急性感染、重大疾病、麻醉、或者其它代謝性的壓力(例如蛋白質的崩解catabolism，像是在產褥期子宮快速地萎縮)…等等。在某些特定的時期，患者比較可能會因為代謝上的壓力而出現症狀，比如說在嬰幼兒晚期(late infancy)時期，因為生長速度的減緩、飲食的改變、再加上來自母親的抗體自然減少所導致的反覆感染，致使這時期的患者處於相對脆弱的狀態；在青春期 (puberty)因為生長速度的改變、以及精神社交種種因素，亦可能會導致代償失調；但除了上述的時間，其實人生的各個階段都有可能出現臨床表現。各種尿素循環障礙疾病出現高血氨的臨床表徵是相當類似、且具有特色的。但是因為早期的症狀不見專一性，診斷容易被忽略，因此測量血氨濃度對疑似尿素循環障礙的個案而言是不可或缺的。臨床表現：．新生兒期
新生兒期患有尿素循環疾患的嬰兒出生體重大多正常、剛出生時往往是健康的，但是在數天內（甚至小於二十四小時）就會發病。早期的一般症狀是餵食情況不佳、嘔吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等等，與敗血症 (Sepsis)的表現非常類似，差別是這些嬰兒會有暫時性的呼吸性鹼中毒，可以當作這個階段鑑別診斷的重要特徵。病情往往快速地變化，發展出嚴重的神經學與自律神經的問題，包括肌肉張力的改變、肌腱反射的消失、低體溫、呼吸暫停或抽搐，進而需要加護照顧。未經適當治療的個案死亡率很高、且容易產生嚴重的併發症，比如腦出血、肺出血。存活下來的個案，則常見有程度不一的神經發展障礙。
．幼兒期
幼兒期發病的病人，和嬰兒時期比較起來症狀比較沒有那麼快速，且臨床表現的在個體間的差異較大，包括厭食、嗜睡、嘔吐、生長遲滯與發育遲緩、哭鬧不安及行為上的異常。診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變，包括意識改變與神經學的症狀。
．兒童與成人時期
在這個年紀，病人通常以神經學症狀來表現，包含急性腦病變、慢性神經學徵狀，而Arginase缺乏症個案在這階段會出現與其他尿素循環障礙較為不同的表現。
1.急性腦病變
在代謝性壓力產生時，可能會發生急性腦病變。這些病人一開始會感到噁心、嗜睡及身體不適，有時候會激動、不安、行為異常或意識混亂，也可能出現明顯的嘔吐及頭痛，而被認為是偏頭痛或者是循環性嘔吐(Cyclic vomiting)；有時會出現步態不穩，而被認為是中毒。部分個案可以會完全恢復、但也可能發展成慢性神經學的問題，比如半身不遂(hemiplegia)或者眼盲。如果沒有治療，狀況會持續惡化、導致意識昏迷進而死亡。在每次發病期中間，多數病患能維持健康生活，一些年紀較輕的病人可能出現發育遲緩的情形，而部分病人會自發性地限制自己蛋白質的攝取量。
2.慢性神經學疾病
學習障礙，心智遲緩，步態不穩是常見的，大約有一半的 Argininosuccinic aciduria的病人還會有易碎的頭髮(brittle hair, trichorrhexis nodosa)。
3.Arginase缺乏症
Arginase缺乏症的表現較為特別，常常會用攣縮性雙側癱瘓來表現，因些常常一開始被懷疑是腦性麻痺，然而這些神經學的異常會逐漸惡化，出現抽搐、步態不穩及肌張力不足等症狀。遺傳模式絕大多數尿素循環障礙疾病都是體染色體隱性遺傳疾病，當父母各帶有一個缺陷基因時，每一胎不分性別將有1/4機率罹病。唯一例外的是Ornithine transcarbamylase缺乏症（OTCD），為性聯遺傳疾病，一名帶因的母親遺傳，其生育的每一個男孩有50%機率成為患者、女孩也有50%的機會帶因。男性個案都會受到嚴重度不等的影響，而女性個案也有10~15%的機會發病，但症狀整體來說相對輕微。診斷血氨濃度是最主要的生化指標。一般而言，尿素循環障礙的病人在急性發病時，通常血氨值會有升高的情形；但當病人日常狀況良好的時候、或發病的早期，其血氨濃度可能正常。要特別注意的是，血氨如果在收集檢體時方法不正確，則容易會假性升高。對疑似尿素循環障礙的病人而言，進一步的評估相當重要，應包含以下檢查：
★血中酸鹼值與氣體分析
★血漿生化檢查：鈉、尿素、電解質、血糖、以及Creatinine。
★肝功能及凝血功能
★血漿胺基酸
★尿有機酸以及orotic acid以乾燥血片分析
★尚未確立診斷之個案，建議進一步基因分析：
血中胺基酸的濃度能夠輔助診斷，血漿alanine以及glutamine在所有尿素循環疾病中都會升高。在Ornithine transcarbamylase缺乏症（OTCD）能在血液與尿液中檢測到orotic acid。
一般常規的檢查對於高血氨的診斷不一定能提供幫助。肝功能數值可能會升高，在合併肝腫大的狀況下容易被診斷為肝炎。
腦部影像學的分析方面，早期結果可能為正常、或者出現局部區域的訊號的改變；病情後期，則可看到散發性的腦水腫。而在一些從嚴重的高血氨發作後恢復的病人，則可能會出現局部的腦萎縮。鑑別診斷在新生兒時期，最常見的鑑別診斷是有機酸血症，特別是Propionic acidemia和Methylmalonic acidemia。這類病人會有明顯的高血氨、代謝性酸中毒及酮血症(ketosis)。暫時性新生兒高血氨的病嬰通常是早產兒，而且很早就有症狀。而所有診斷為Reye's syndrome雷氏症候群的病人，也都應該將遺傳代謝疾病列入考量，包括尿素循環障礙及脂肪酸氧化異常。尿素循環障礙之治療治療的目標是為修正代謝障礙的同時確保營養上的需求。主要的藉由降低蛋白質的攝取量、利用藥物提供氮排出的替代路徑(alternative pathway)、以及補充缺乏的營養素。治療效果之監控必須規律地偵測血氨數值，並維持必需胺基酸濃度在正常範圍內。治療方面可概略分為「維持性治療」、以及「急性期治療」。
所有尿素循環障礙疾患的病人都有急性代償失調（acute decompensation）的發病風險，可以被各種不同的代謝性壓力所引發，例如飢餓、大量蛋白質的攝入、感染、手術麻醉等等，所以也需要配合詳盡且清楚的衛教指引。飲食方面的指引則需要注意營養完整而且符合正常生長發育的需求。維持性治療：1.低蛋白飲食：
大部份的病人都需要根據病人的年紀以及疾病的嚴重程度低蛋白飲食。在六個月以前的嬰兒，由於是快速生長的時期，病人可能需1.2g/kg/day或者更多的蛋白質；學齡前時期，蛋白質攝取通常降低到1.0~1.2g/kg/day；在學齡兒童，則可以降到0.8 g/kg/day；青春期後，蛋白質的量則可以小於0.5g/kg/day。
2.必需胺基酸：
在症狀嚴重需要嚴格控制蛋白質攝取的個案，需要格外注意必需胺基酸的攝取符合生理代謝需求，避免身體代償性的出現降解蛋白質的情形，產生無法代謝的胺基酸。
3.藥物治療
藥物治療的主要目的是提供能與胺基酸結合並排出氮的替代路徑，降低尿素循環的負擔。常用的藥物有sodium benzoate、phenylbutyrate。Sodium benzoate會和glycine結合形成hippurate而從尿液中快速排洩掉，主要的副作用是噁心、嘔吐及焦躁不安。phenylbutyrate會在肝臟中被氧化成phenylacetate，然後會和glutamine結合，最後產物phenylacetylglutamine經由尿液快速排出，其氣味較不討喜、副作用常常包括厭食。
針對N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症(NAGS)的患者，可考慮使用Carglumic acid (CARBAGLU®)，是N-acetylglutamate的結構類似物，N-acetylglutamate扮演尿素循環第一個酵素carbamoyl phosphate synthetase的活化因子，也因此只適用N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症的患者。
4.Arginine和citrulline：
Arginine在正常狀態下可在尿素循環中形成，為非必須胺基酸，因此所有尿素循環缺陷疾病的病人（除了Arginase 缺乏症的病人之外）都可能需要提供arginine來補充其無法合成的部份，針對第一型瓜胺酸血症Citrullinemia type I和Argininosuccinic aciduria的病人則需要較高劑量的arginine。此外，嚴重的OTCD和CPS缺乏症的病人，亦可考慮使用citrulline取代arginine，因為citrulline可額外再多利用一個氮分子，增加降氨的效率。
急性期治療：1.停止蛋白質攝取。應於停止蛋白質後48~72小時內逐量恢復胺基酸的攝取。
2.給高能量飲食並維持適量的輸液
(1)若尚能口服的個案：降低、甚至停止蛋白質的攝取，增加醣類、脂肪的攝取以維持足夠的熱量。
(2)無法口服或食慾顯著減少的個案，應考慮靜脈注射，甚至接受中央靜脈導管的置放：由週邊注射10% glucose或由中央靜脈注射10-25% glucose，必要時可考慮靜脈脂肪注射。
3.若患者可以接受口服藥時，使用phenylbutyrate等降氨藥物
4.可考慮給予靜脈注射或者口服的arginine or citrulline
5.處理其它的狀況（如敗血症等）、並盡可能移除壓力與刺激的來源
［急性期的血氨移除］
假如高血氨無法控制或者藥品無法立刻得到，應該考慮積極進行血液透析(hemodialysis, HD)或者血液過濾(hemodiafiltration, HF) 以移除血氨，宜根據個案情形，選擇不同的方式執行，常用的處置如下：
1. 血液透析（Hemodialysis）
血液透析是移除小分子最有效的方法，若病患體重適合且有血液透析的設備，則應優先考慮進行血液透析。但是血液透析不適合應用於血流動力不穩的病童。
2. 連續性腎替代性治療（Continuous kidney replacement therapy, CKRT）
主要包含Continuous veno-venous hemofiltration (CVVH） 、及Continuous venovenous haemodiafiltration (CVVHDF)兩大類，相較於傳統的血液透析，更適合應用在血流動力不穩的病嬰，除了能減少心臟血管的後遺症、降低輸血的需求、也能減少反彈性高血氨(rebound hyperammonemia)的發生率。其中CVVHDF能使用等張透析液快速有效的移除毒素分子，因此比起CVVH為更適合的選擇。肝臟移植肝臟移植是唯一已知能治癒尿素循環障礙疾病患者之治療，能在無蛋白質控制的情況下，仍能維持穩定的血氨數值，且獲得較佳的生活品質。對於嚴重的個案，建議於一歲之前完成肝臟移植的手術，以避免不可逆的腦部損傷。雖然肝臟移植存在嚴重併發症(血栓、感染、甚至死亡)的風險，但隨著技術之進步，適合接受肝臟移植之個案的年齡與體重都有減少的趨勢。預後尿素循環障礙疾病患者的預後存在個體間明顯的差異，與發病年齡、診斷時的病況、平常疾病控制的情況…等等因子息息相關。於新生兒時期就以高血氨來表現的病人，其預後較差，即使迅速給予最積極的方式治療，大部份的存活者仍會有一些明顯的併發症；疾病控制困難、頻繁發生代償失調發病的個案，則可以考慮肝臟移植，以提供較好的長期預後。而較晚發病的病人，其預後跟確立診斷時神經學的症狀有關，比如出現廣泛腦水腫的病人有較高的機率死亡或者有嚴重的後遺症。發展中之新興治療目前已經有發展中之新興治療如針對OTC、ASS、ASL之基因治療正在研發當中。參考資料：1.Fernandes, John, et al., eds. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. Springer Science & Business Media, 2016.
2.Bernstein, Laurie E., Fran Rohr, and Joanna R. Helm. "Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases." Cham: Springer International Publishing (2015).
3.Matsumoto, Shirou, et al. "Urea cycle disorders—update." Journal of human genetics 64.9 (2019): 833-847.
4.Raina, Rupesh, et al. "Consensus guidelines for management of hyperammonaemia in paediatric patients receiving continuous kidney replacement therapy." Nature Reviews Nephrology 16.8 (2020): 471-482.