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肌萎縮性側索硬化症
Amyotrophic lateral sclerosis, ALS
Amyotrophic lateral sclerosis, ALS
疾病簡介肌萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS),也就是俗稱的漸凍人,是影響運動神經元的一種神經退化性疾病。在脊髓及大腦中的運動神經元會隨時間逐漸退化,進而導致肌肉萎縮無力、不良於行、吞嚥困難和呼吸衰竭等症狀。
根據個案的發病徵兆、臨床症狀以及基因檢測結果可歸類不同的ALS類型。大部份的ALS個案並無明顯的家族史,屬於偶發型ALS(Sporadic ALS),平均發病於五、六十歲之間。僅約5%至10%的ALS個案,具有明確家族史,其通常會在四、五十歲之間發病,但仍有極為罕見的個案會在孩童或青少年時期發病,罹患所謂的少年型ALS。另外,有些ALS患者之家族中可能出現患有額顳葉型失智症的成員,額顳葉型失智症亦是一種退化性腦部疾病,發病時會影響人的性格、行為以及語言能力。
ALS初期徵兆可能會非常輕微而被忽視,例如肌束顫搐(fasciculation)、抽筋、僵硬或輕度無力等狀況。發音困難是在初期可能會有的症狀,隨時間更會發展成咀嚼或吞嚥困難。因食物攝取的不便以及身體能量的需求提升,營養不良在ALS個案身上很常發生。隨著病程的發展,肌肉會逐漸無力,個案的四肢因肌肉萎縮看起來越趨瘦弱,最終會無法自主行走,需仰賴輪椅,而上肢的功能亦會逐漸失去,生活起居皆需他人協助。通常ALS個案會在發病後的2到10年內,因呼吸系統衰竭而過世。
疾病的發展過程在個案間差異很大。大約有20%的ALS個案會伴隨有額顳葉型失智症,這類患者被歸類為肌萎縮性側索硬化-額葉型失智症(ALS-FTD),但目前兩個疾病間的關聯仍未完全了解。另一個罕見卻會在家族中遺傳的ALS類型為肌萎縮性側索硬化-帕金森-失智綜合型(ALS-PDC),主要因為個案會表現出類似帕金森氏症的運動障礙,如動作遲緩、僵直或顫動,以及心智功能退化的現象;不過即使是同一家族的病患,也可能會有不同的症狀組合。
病因學目前造成ALS的因素及機制尚未完全了解,以下針對已知的可能致病因素做大致的整理。
.環境因素(後天的因素):
長期暴露在某些環境因子下,可能與發生ALS相關。這些環境因子包含汞、錳等金屬元素或是農業藥品的暴露,如施肥產品、殺蟲劑及除草劑,當然也包括一般日常生活飲食習慣所帶來的可能影響。後天的因素為多面向、多因子的綜合結果。
.遺傳因素(先天的因素):
ALS的遺傳模式相當多元,包含體染色體顯性、體染色體隱性已及性聯遺傳模式,主要是根據所牽涉到的突變基因來決定遺傳模式,以下為目前已知的相關基因:
.偶發型ALS
目前九成以上的個案皆屬於沒有家族史的偶發型案例。對於偶發型ALS的致病機轉還不是完全清楚,但多半認為是多因子的複雜疾病,可能結合了細胞氧化壓力、粒線體功能、發炎反應或是細胞凋亡等機制,這些論點都曾在研究中被反覆提出,不過尚未有定論。
盛行率ALS的發生率約為1~3:100,000,而盛行率約為4~8:100,000 ,兩者數值會如此相似是因為被確診為ALS後,通常患者的剩餘餘命並不長。遺傳模式大約90%到95%的ALS個案皆屬於偶發性的,並無任何家族遺傳史。相對地,約5%到10%則是單一基因突變造成的遺傳性ALS,而遺傳模式則是根據所牽涉的突變基因來決定。大部分的個案是體染色體顯性遺傳模式,也就是說單一對偶基因上的缺陷就會造成疾病的發生,可能可以觀察到其父或母亦為ALS的患者。遺傳性的ALS的外顯性(penetrance)每位個體不同,代表帶有相同突變的不同個案臨床表現差異也很大;有些個案雖已知其帶有顯性的遺傳突變基因,但並無顯現出臨床病徵,目前對於該現象仍無法解釋。
另外,有少部分的ALS是體染色隱性遺傳模式,必須兩個對偶基因皆突變,才會有臨床症狀的發生,其父母多半為帶因者,並不會發病,也因為如此常會被誤認為偶發性的個案。
相較於前兩種遺傳模式,屬於性聯遺傳模式的個案非常稀少,性聯遺傳模式的突變基因座落在X染色體上。所以女性有兩個X染色體,有另一條正常X染色體上的基因可以彌補功能上的不足;但男性僅有單一條X染色體,因此男性若取得帶有突變基因的X染色體,就會發病。目前臨床數據統計結果,男性患者的發病時間會較女性患者早,預期壽命也較短。
臨床表徵ALS會同時影響上運動神經元和下運動神經元。上運動神經元主要是將額葉運動皮質所發出的訊號傳遞到腦幹和脊髓,而下運動神經元則再繼續將訊號傳遞給骨骼肌運動單位,來完成運動行為。上運動神經元的損傷會造成肌腱反射亢進、巴賓斯基病徵(用湯匙刮腳底外側緣,則大拇趾會上揚)以及肌肉張力過高的情形;下神經運動元損傷則會出現肌肉萎縮、肌腱反射下降及肌束顫搐等現象,遺傳性ALS通常會先發展出下神經運動元損傷所造成的症狀。
疾病進程初期,每位個案的症狀表現差異極大,大部分會出現局部肢體無力現象(走路蹣跚或是手部無法正常抓握)或發音及吞嚥困難,其他可能的症狀包括肌束顫搐、肌肉痙攣或情緒層面的改變。到了疾病進程晚期,當溝通以及控制行為的肌肉皆已癱瘓,部份個案的動眼神經因無受損,所以可透過特殊儀器與外界溝通,通常是因為掌控呼吸系統的肌肉受到影響,而造成死亡。另外,額顳葉型失智症是可能伴隨發生在ALS患者的疾病,該疾病會讓個案漸漸失去意志及主見,社交能力喪失,對於記憶的存取也會產生障礙。診斷依全球聯邦神經學標準(EI Escorial criteria) ,ALS的診斷必須包括下列:
. 臨床、電生理或神經病理學檢查發現有下運動神經元的病變
. 臨床檢查證實有上運動神經元病變
. 病史中或檢查發現在同一區域內的病徵有惡化或逐漸漫延到其他身體區域的趨勢
. 需根據臨床、電生理或神經病理學檢查結果,排除其他疾病造成的運動神經元退化
第1步:病史及神經學檢查
診斷過程中的第一個重要步驟是由神經科醫師進行檢查。這將包括詳細的疾病病史、家庭史、工作和環境歷史。檢查中,神經科醫師將嘗試尋找ALS的典型特徵,其中可能包括:
. 肌肉無力以及個體聲音特徵的變化(特別是含糊不清的話語或言語緩慢)。也將評估口腔、舌頭以及咀嚼和吞嚥的肌肉。
. 下運動神經元的症狀,如肌肉萎縮或肌肉抽搐。這些抽搐稱為肌束顫搐,當肌肉收縮而神經細胞無法完全控制它們時,可能會發生這種抽搐。
. 上運動神經元的症狀,例如肌腱反射亢進及肌肉張力過高。
. 失去對情緒反應的控制,例如不受控制的哭泣或大笑;思維變化也會列入評估,例如喪失良好的判斷力或喪失一般社交技能;另外,語言流暢度和單詞識別能力方面的問題也需要注意,這類症狀不常見或可能存在但不易察覺。
. 神經科醫師也會注意是否有疼痛、感覺喪失或錐體外僵直等症狀,這是帕金森相關疾病中常見的症狀。
第2步:影像、電生理及血液檢查
診斷過程的下一步通常涉及一系列檢驗。通常包括頸部或頭部的MRI(核磁共振成像)、神經傳導檢查、EMG(肌電圖)和一些血液檢測。有時也會進行基因檢測或腰椎穿刺檢查(也稱為脊椎穿刺)。治療ALS目前沒有已知的根本治療方式,通常都是以控制症狀為主,其方式包括:
. 「riluzole」是第一個獲美國FDA核准上市的ALS藥物,可以稍延緩患者的病程,並且幫助病人延長壽命。
. 2017年FDA核准另一款藥物「edaravone」,此藥物可以清除神經系統中的自由基,減緩細胞受到的氧化壓力,藉此來保護神經,減緩ALS的進程。
. 以baclofen或diazepam治療痙攣,避免日常活動受到影響
. Trihexyphenidyl或amitriptyline適用於對於吞嚥口水有障礙的病人
. 藉由物理治療、復健或是拐杖及輪椅來幫助肌肉功能有障礙的病人
. ALS的病人往往體重會掉得很快,所以這個疾病需要增加食量及提高總卡路里,但吞嚥和容易嗆到的問題會使得病人無法攝取到足夠的量。鼻胃管或胃造口可以幫助解決此問題,可與營養師討論相關飲食建議。
參考資料1. GeneReviews- Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/)
2. Genetic Home Reference- Amyotrophic Lateral Sclerosis (https://ghr.nlm.nih.gov/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis#diagnosis)
3. Massachusetts General Hospital: How is ALS Diagnosed? (https://www.massgeneral.org/als/patienteducation/DiagnosingALS.aspx)
4. MedlinePlus Encyclopedia: Amyotrophic Lateral Sclerosis (https://medlineplus.gov/ency/article/000688.htm)
根據個案的發病徵兆、臨床症狀以及基因檢測結果可歸類不同的ALS類型。大部份的ALS個案並無明顯的家族史,屬於偶發型ALS(Sporadic ALS),平均發病於五、六十歲之間。僅約5%至10%的ALS個案,具有明確家族史,其通常會在四、五十歲之間發病,但仍有極為罕見的個案會在孩童或青少年時期發病,罹患所謂的少年型ALS。另外,有些ALS患者之家族中可能出現患有額顳葉型失智症的成員,額顳葉型失智症亦是一種退化性腦部疾病,發病時會影響人的性格、行為以及語言能力。
ALS初期徵兆可能會非常輕微而被忽視,例如肌束顫搐(fasciculation)、抽筋、僵硬或輕度無力等狀況。發音困難是在初期可能會有的症狀,隨時間更會發展成咀嚼或吞嚥困難。因食物攝取的不便以及身體能量的需求提升,營養不良在ALS個案身上很常發生。隨著病程的發展,肌肉會逐漸無力,個案的四肢因肌肉萎縮看起來越趨瘦弱,最終會無法自主行走,需仰賴輪椅,而上肢的功能亦會逐漸失去,生活起居皆需他人協助。通常ALS個案會在發病後的2到10年內,因呼吸系統衰竭而過世。
疾病的發展過程在個案間差異很大。大約有20%的ALS個案會伴隨有額顳葉型失智症,這類患者被歸類為肌萎縮性側索硬化-額葉型失智症(ALS-FTD),但目前兩個疾病間的關聯仍未完全了解。另一個罕見卻會在家族中遺傳的ALS類型為肌萎縮性側索硬化-帕金森-失智綜合型(ALS-PDC),主要因為個案會表現出類似帕金森氏症的運動障礙,如動作遲緩、僵直或顫動,以及心智功能退化的現象;不過即使是同一家族的病患,也可能會有不同的症狀組合。
病因學目前造成ALS的因素及機制尚未完全了解,以下針對已知的可能致病因素做大致的整理。
.環境因素(後天的因素):
長期暴露在某些環境因子下,可能與發生ALS相關。這些環境因子包含汞、錳等金屬元素或是農業藥品的暴露,如施肥產品、殺蟲劑及除草劑,當然也包括一般日常生活飲食習慣所帶來的可能影響。後天的因素為多面向、多因子的綜合結果。
.遺傳因素(先天的因素):
ALS的遺傳模式相當多元,包含體染色體顯性、體染色體隱性已及性聯遺傳模式,主要是根據所牽涉到的突變基因來決定遺傳模式,以下為目前已知的相關基因:
.偶發型ALS
目前九成以上的個案皆屬於沒有家族史的偶發型案例。對於偶發型ALS的致病機轉還不是完全清楚,但多半認為是多因子的複雜疾病,可能結合了細胞氧化壓力、粒線體功能、發炎反應或是細胞凋亡等機制,這些論點都曾在研究中被反覆提出,不過尚未有定論。
盛行率ALS的發生率約為1~3:100,000,而盛行率約為4~8:100,000 ,兩者數值會如此相似是因為被確診為ALS後,通常患者的剩餘餘命並不長。遺傳模式大約90%到95%的ALS個案皆屬於偶發性的,並無任何家族遺傳史。相對地,約5%到10%則是單一基因突變造成的遺傳性ALS,而遺傳模式則是根據所牽涉的突變基因來決定。大部分的個案是體染色體顯性遺傳模式,也就是說單一對偶基因上的缺陷就會造成疾病的發生,可能可以觀察到其父或母亦為ALS的患者。遺傳性的ALS的外顯性(penetrance)每位個體不同,代表帶有相同突變的不同個案臨床表現差異也很大;有些個案雖已知其帶有顯性的遺傳突變基因,但並無顯現出臨床病徵,目前對於該現象仍無法解釋。
另外,有少部分的ALS是體染色隱性遺傳模式,必須兩個對偶基因皆突變,才會有臨床症狀的發生,其父母多半為帶因者,並不會發病,也因為如此常會被誤認為偶發性的個案。
相較於前兩種遺傳模式,屬於性聯遺傳模式的個案非常稀少,性聯遺傳模式的突變基因座落在X染色體上。所以女性有兩個X染色體,有另一條正常X染色體上的基因可以彌補功能上的不足;但男性僅有單一條X染色體,因此男性若取得帶有突變基因的X染色體,就會發病。目前臨床數據統計結果,男性患者的發病時間會較女性患者早,預期壽命也較短。
臨床表徵ALS會同時影響上運動神經元和下運動神經元。上運動神經元主要是將額葉運動皮質所發出的訊號傳遞到腦幹和脊髓,而下運動神經元則再繼續將訊號傳遞給骨骼肌運動單位,來完成運動行為。上運動神經元的損傷會造成肌腱反射亢進、巴賓斯基病徵(用湯匙刮腳底外側緣,則大拇趾會上揚)以及肌肉張力過高的情形;下神經運動元損傷則會出現肌肉萎縮、肌腱反射下降及肌束顫搐等現象,遺傳性ALS通常會先發展出下神經運動元損傷所造成的症狀。
疾病進程初期,每位個案的症狀表現差異極大,大部分會出現局部肢體無力現象(走路蹣跚或是手部無法正常抓握)或發音及吞嚥困難,其他可能的症狀包括肌束顫搐、肌肉痙攣或情緒層面的改變。到了疾病進程晚期,當溝通以及控制行為的肌肉皆已癱瘓,部份個案的動眼神經因無受損,所以可透過特殊儀器與外界溝通,通常是因為掌控呼吸系統的肌肉受到影響,而造成死亡。另外,額顳葉型失智症是可能伴隨發生在ALS患者的疾病,該疾病會讓個案漸漸失去意志及主見,社交能力喪失,對於記憶的存取也會產生障礙。診斷依全球聯邦神經學標準(EI Escorial criteria) ,ALS的診斷必須包括下列:
. 臨床、電生理或神經病理學檢查發現有下運動神經元的病變
. 臨床檢查證實有上運動神經元病變
. 病史中或檢查發現在同一區域內的病徵有惡化或逐漸漫延到其他身體區域的趨勢
. 需根據臨床、電生理或神經病理學檢查結果,排除其他疾病造成的運動神經元退化
第1步:病史及神經學檢查
診斷過程中的第一個重要步驟是由神經科醫師進行檢查。這將包括詳細的疾病病史、家庭史、工作和環境歷史。檢查中,神經科醫師將嘗試尋找ALS的典型特徵,其中可能包括:
. 肌肉無力以及個體聲音特徵的變化(特別是含糊不清的話語或言語緩慢)。也將評估口腔、舌頭以及咀嚼和吞嚥的肌肉。
. 下運動神經元的症狀,如肌肉萎縮或肌肉抽搐。這些抽搐稱為肌束顫搐,當肌肉收縮而神經細胞無法完全控制它們時,可能會發生這種抽搐。
. 上運動神經元的症狀,例如肌腱反射亢進及肌肉張力過高。
. 失去對情緒反應的控制,例如不受控制的哭泣或大笑;思維變化也會列入評估,例如喪失良好的判斷力或喪失一般社交技能;另外,語言流暢度和單詞識別能力方面的問題也需要注意,這類症狀不常見或可能存在但不易察覺。
. 神經科醫師也會注意是否有疼痛、感覺喪失或錐體外僵直等症狀,這是帕金森相關疾病中常見的症狀。
第2步:影像、電生理及血液檢查
診斷過程的下一步通常涉及一系列檢驗。通常包括頸部或頭部的MRI(核磁共振成像)、神經傳導檢查、EMG(肌電圖)和一些血液檢測。有時也會進行基因檢測或腰椎穿刺檢查(也稱為脊椎穿刺)。治療ALS目前沒有已知的根本治療方式,通常都是以控制症狀為主,其方式包括:
. 「riluzole」是第一個獲美國FDA核准上市的ALS藥物,可以稍延緩患者的病程,並且幫助病人延長壽命。
. 2017年FDA核准另一款藥物「edaravone」,此藥物可以清除神經系統中的自由基,減緩細胞受到的氧化壓力,藉此來保護神經,減緩ALS的進程。
. 以baclofen或diazepam治療痙攣,避免日常活動受到影響
. Trihexyphenidyl或amitriptyline適用於對於吞嚥口水有障礙的病人
. 藉由物理治療、復健或是拐杖及輪椅來幫助肌肉功能有障礙的病人
. ALS的病人往往體重會掉得很快,所以這個疾病需要增加食量及提高總卡路里,但吞嚥和容易嗆到的問題會使得病人無法攝取到足夠的量。鼻胃管或胃造口可以幫助解決此問題,可與營養師討論相關飲食建議。
參考資料1. GeneReviews- Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/)
2. Genetic Home Reference- Amyotrophic Lateral Sclerosis (https://ghr.nlm.nih.gov/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis#diagnosis)
3. Massachusetts General Hospital: How is ALS Diagnosed? (https://www.massgeneral.org/als/patienteducation/DiagnosingALS.aspx)
4. MedlinePlus Encyclopedia: Amyotrophic Lateral Sclerosis (https://medlineplus.gov/ency/article/000688.htm)