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脊髓性肌肉萎縮症
Spinal Muscular Atrophy (SMA)
病因學:脊髓的前角運動細胞像是神經系統中的轉運站,運動細胞的死亡會引發運動神經訊息傳遞中斷,進而造成肌肉逐漸軟弱無力與麻痺,並伴隨有肌肉萎縮之症狀。脊髓性肌肉萎縮症(簡稱SMA)為一體染色體隱性遺傳疾病,因先天的基因缺陷,導致脊髓前角運動神經細胞之衰亡與退化,使得肌肉逐漸無力、萎縮,在病程進展上,通常呈對稱性、下肢較上肢嚴重,且身體近端較遠端易受影響。

目前已知造成此症的SMN基因位於染色體5q13.2這段區域。在這個位置上有兩個DNA序列非常相似的SMN基因:SMN1及SMN2。
SMN1基因製造的SMN蛋白質大部分具完整功能,SMN2基因則只製造出非常少量具完整功能的SMN蛋白質,而SMN1的功能大約為SMN2的10倍。

由於SMN1與SMN2基因序列區塊具有高度相似性,導致SMN1與SMN2基因容易發生缺失(deletion)或轉換(conversion)。約95%的SMA患者(包含第一、二與第三型)其SMN1基因發生缺失或轉換,其餘5%則屬於SMN1基因內的突變(intragenic mutation)。若患者2套SMN1基因皆缺失,則SMN2基因套數的多寡會大幅決定該病患的嚴重度。多數SMA第三型患者具有4套SMN2基因,而SMA第一型患者則大多僅具有2套SMN2基因。
正常人、帶因者及患者可能之SMN基因套數及排列: 發生率:依不同地區的帶因率不同,預估發生率約在1/8,000~1/20,000之間。有文獻統計2005-2009年的台灣產婦帶因率,台灣的帶因率約為1/50,發生率約為1/9,000[2]。

然以台大新生兒篩檢中心於2014-2017針對新生兒進行的先趨篩檢計畫的結果[3]顯示,新生兒2套SMN1基因皆缺失的發生率約為1/17,000。更新的新生兒追蹤篩檢結果[4]顯示,以基因型而言,在21名缺乏正常SMN1的新生兒中,SMN2 套數為2套,3套,4套的比例分別是43%,29%,29%。這些缺乏正常SMN1的新生兒中,有70%的嬰兒表現出第一型SMA,約5%為第二型SMA,其餘在結果發表時尚未發病。
臨床上表徵: 遺傳模式:為體染色體隱性遺傳,也就是由於父母親都是帶有一個缺陷基因的帶因者,但本身並不會發病或有任何症狀。若夫妻雙方皆為帶因者,則下一代每一胎不分性別皆有1/4的機率生下患者。

若家中曾有親屬罹患此症,其他親屬將來結婚欲生孩子,可與配偶透過抽血先接受SMN基因檢查,即可確認是否為帶因者。
診斷:如果是臨床上疑似SMA的個案,會先評估個案的症狀表現,以及肌電圖與神經傳導速度檢查、血清中肌酐酸酵素檢查、肌肉超音波檢查或肌肉切片等檢查來排除其他神經肌肉疾病;確認診斷則需要進行基因檢查來確定個案是否有SMN1基因的缺失或變異。

目前包括美國澳洲與歐洲數國,已將SMA列入正式新生兒篩檢項目。在台灣,台大新生兒篩檢中心的免費項目已列入SMA新生兒篩檢,利用新生兒的血片檢體檢驗新生兒是否有2套SMN1基因皆缺失的狀況,若新生兒篩檢結果異常,會由篩檢中心通知個案至醫學中心進行確認診斷。

若確認出患者的基因變異,則可以針對這個基因變異,補強這個家庭的生育計畫,包括下一胎在懷孕時可採絨毛膜或抽取羊水,以進行產前的基因檢查。

在基因檢測的方法上,標準是由MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)或是較新的ddPCR的基因定量技術,以檢測SMN1及SMN2基因套數。但若屬於SMN1基因內的點突變,則無法依上述方法檢測出來,需要利用基因定序的方式才能找出致病變異。

隨著檢驗技術的進步及對於罕見疾病的認識,準父母也可以自行進行各種遺傳疾病帶因者的基因檢測;然而需注意這些基因檢測的結果解讀,了解基因型與表現型的關係,以及基因檢測後續需要有的確認診斷等,以免因為對基因檢測結果的誤解,而帶來不必要的焦慮。
必要的焦慮。
治療:目前SMA仍沒有治癒的方式,不過已有數種治療藥物通過美國FDA認證並已上市,包括補強SMN2基因功能,以及SMN1基因置入等。這些藥物已證明可延緩或改變疾病進程,特別是在症狀出現前即介入治療更為有效;現在也有其他正在進行臨床試驗的藥物。

在台灣,已有兩項藥物(Spinraza、Zolgensma)通過藥物許可,針對2歲以下發病確診或只有二個SMN2基因數之脊髓性肌肉萎縮症病人;且未惡化到須長期使用呼吸器之患者,目前Spinraza可透過健保來給付藥物支出;另有一項藥物(Evrysdi)即將通過許可。

另外,支持性治療來減少各種的併發症與提升生活品質也是同樣重要的治療目標。包括:減少呼吸系統的併發症,以各種復健的方法來延緩關節的攣縮與脊柱側彎,延長獨立行動的時間。運用各種方法來使患者發揮潛力,鼓勵他們投入求學和工作。

針對未發病的個案,應定期監測個案的發展與症狀表現,包括評估營養攝取、呼吸功能、運動功能及骨科,以確保在適當時機開始進行治療或安排支持性療法。
參考資料1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
2. Su YN, Hung CC, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107,611 pregnant women during the period 2005-2009: a prospective population-based cohort study. PLoS One. 2011 Feb 25;6(2):e17067. doi: 10.1371/journal.pone.0017067.
3. Chien YH, Chiang SC, et al. Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through Newborn Screening. J Pediatr. 2017 Nov;190:124-129.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.06.042.
4. Weng WC, Hsu YK, et al. CMAP changes upon symptom onset and during treatment in spinal muscular atrophy patients: lessons learned from newborn screening. Genet Med. 2021 Feb;23(2):415-420. doi: 10.1038/s41436-020-00987-w.